http://www.apsc.com.hk
資料來源：應用計算機檢索Medline 1995-01/2006-05有關人組織工程化組織臨床應用的文章，檢索詞“Tissue engineering, transplantation，Clinical application, Human”，并限定文獻語言種類為“English”。同時計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫1995-01/2006-05期間的人組織工程化組織臨床應用相關文獻，檢索詞“組織工程，移植，臨床應用，人”，并限定語言種類為中文。
資料選擇：對資料進行初選，選擇關于人組織工程化組織臨床應用研究的文獻，排除非臨床應用的研究文獻，然后查找全文。納入標準：已應用于臨床的組織工程化組織的應用研究。排除標準：①重復研究；②尚未應用于臨床的實驗研究。
資料提煉：共收集到106篇關于人組織工程化組織研究及臨床應用的文獻，排除重復研究64篇，納入32篇文獻進行綜述。
資料綜合：組織工程學目前已經完成了大量基礎理論、組織構建、動物體內植入等研究，并已有商品化的組織工程皮膚、軟骨等正式進入臨床應用，組織工程骨、肌腱、角膜、粘膜、血管、膀胱等的臨床應用也開始起步并取得了一定療效。①組織工程皮膚通常可分為表皮替代物、真皮替代物和復合皮膚替代物3種類型。理想的組織工程皮膚應該是包含表皮與真皮組織、具有完整皮膚生理功能的復合皮。盡管目前已有的組織工程化皮膚具有與正常皮膚相似的結構及屏障功能，但仍遠非真正意義的皮膚功能重建，尤其是缺乏皮膚的附屬結構和免疫功能。②軟骨組織再生能力有限，沒有血管、神經和淋巴分布，其特有的組織器官特異性和生物學特性使之成為組織工程學的研究熱點。目前，組織工程骨促進實驗動物骨缺損的修復作用較肯定，但其臨床應用仍處于探索階段。③組織工程角膜應用于臨床治療眼表面疾病已獲得了較好的療效，但組織工程復合角膜還停留在體外的構建和基礎研究階段，體外構建生物角膜取代人供體角膜進行移植仍極富挑戰性。
結論：組織工程化組織的臨床應用研究不斷成熟，國內外有限病例的初步臨床應用展示了良好的前景。組織工程學的研究成果將會為臨床醫學提供工程化組織，以修復組織缺損，重建或改善組織、器官功能。
主題詞：培養技術；組織工程；臨床醫學；移植；綜述文獻
________________
作者單位：南方醫科大學南方醫院創傷骨科 廣東省廣州市 510515
聯系方式：020－62787200 E-mail: doctor020@163.com
注：本文發表于 中國臨床康復, 2006, 10(45): 152-156.
Preliminary clinical application of tissue-engineered tissue
Gao-Hong Ren, Guo-Xian Pei. Department of Orthopaedics and Traumatology, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China
OBJECTIVE: Repair and rehabilitation of tissue defect and organ failure has been a difficult problem in clinical treatment. Presently, the advancement of tissue engineering brings about a new prospect to helps it solve. To sum up the advances in the latest clinical applications of tissue engineered tissues on the basis of the relevant literatures of human tissue engineering in recent years, and to explore its prospect.DATA SOURCES: An online search of Medline database was undertaken to identify articles about the clinical applications of tissue-engineered tissues published in English between January 1995 and May 2006 by using the of "Tissue engineering, Transplantation, Clinical application, Human". Meanwhile, other relevant articles in Chinese also retrieved from China Journal Full-text Database and Wangfang database published between January 1995 and May 2006.
DATA SELECT: After above search, the full-texts of relevant articles about the clinical applications of tissue-engineered tissues were selected but pure experiment were excluded. Inclusion criteria: study of clinical applications of tissue engineered tissues. Exclusion criteria: ① repetitive clinical study, ② experiment study not applying to clinical.
DATA EXTRACTION: One hundred and six articles about clinical applications of tissue-engineered tissues were collected, and 32 of which were in accordance with the inclusion criteria, while the others were excluded by repetitive studies.
DATA SYNTHESIS: Tissue-engineering had made great progress for it vigorous vitality, it will bring about the first light of morning for the artificial organ and become the promising field in medicine in this century. Now it had been completed a series studies such as a large amount of basic theory, tissue fabrication and transplantation in animal, and many of tissue engineered tissues, such as the skins, cartilages, had been applied in clinical as commercialized products. And also clinical applications of the tissue engineered bone, tendon, cornea, mucosa, vessel, bladder, etc, had been begun and had taken some curative effects. All these gratifying achievements will take far-reaching influences on repair and reconstruction of tissue defect.
CONCLUSION: This century is belongs to life science. The preliminary clinical application study on tissue engineering has now become more and more ripening. The initial limited clinical applications have been displayed fine prospect. Although it will be faced with many more problems and challenges for the further researches and the clinical applications of the forthcoming research findings, with the development of the tissue engineering study extending to depth and width, the dream will come true someday that mankind will reconstruct tissues and organs as they make components in the factory.
引言
組織工程學研究雖然只經歷了二十年短暫的發展歷程，卻已經完成了大量基礎理論、組織構建、動物體內植入等過程。隨著細胞學、分子生物學及生物材料研究的突飛猛進，各種組織的組織工程學研究和應用取得了很大的進展，形成了價值60億美元的產業，并以每年25％的速度遞增。目前已有商品化的組織工程皮膚、軟骨等產品正式進入臨床應用，組織工程骨、肌腱、骨骼肌、角膜、粘膜、血管、膀胱、胰腺、生殖器、腎臟、肝臟等的臨床應用也開始起步并取得了一定療效，這些可喜的研究成果將會對組織缺損的修復與再造產生十分深遠的影響。可以預計，在不久的將來，將會有更多、更成熟的組織工程產品應用于臨床。本文應用計算機檢索Medline、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫1995-01/2006-05期間的人組織工程化組織臨床應用的相關文獻，在此基礎上綜述組織工程化組織的最新臨床應用。
1 組織工程皮膚
皮膚主要是由具有特殊功能并緊密結合在一起的表皮和真皮層構成的復雜器官。針對嚴重創傷和大面積燒傷患者皮源缺乏的臨床難題，用組織工程學的原理與方法構建或預制皮膚在美國已經通過FDA批準并正式應用于臨床。組織工程皮膚通常可分為表皮替代物、真皮替代物和復合皮膚替代物3種類型。目前已有近二十種組織工程化皮膚產品應用于臨床并取得了一定療效，雖然這些產品仍不具備完整的皮膚功能，也遠非真正意義上的皮膚，卻展示出誘人的發展前景。
1.1 組織工程表皮
組織工程表皮的研究經歷了表皮細胞懸液、表皮細胞膜片和表皮細胞-生物材料復合物3個階段。自從1975年建立表皮角朊細胞培養技術后，國外已將體外培養自體表皮細胞膜片技術商品化（如Genzyme公司的商品Epicel）。只要從患者身上取郵票大小的皮膚組織分離培養，經過2~3周表皮細胞便可擴增100～10 000倍。而采用KERATOR（一種自動膜生物反應器）制備的自體創面敷料、采用激光技術制備的“Laserskin（激光皮）”及“Viennese（維也納）”法培養的表皮細胞膜片等，均可大大縮短移植的準備時間[1,2]。應用表皮細胞膜片救治大面積燒傷患者至今仍是公認的治療方案之一，此外，自體表皮細胞在供皮區創面修復、肢體潰瘍治療和增殖性疤痕治療等方面也有成功應用于臨床的報道。但經過長期臨床觀察，發現表皮細胞膜片移植存在耗時長、接受率低、菲薄易碎、抗感染能力差等缺點，限制了其臨床應用。
1.2 組織工程真皮
組織工程真皮是采用二倍體成纖維細胞在含或不含活細胞成分的基質結構上培養，通過基質誘導成纖維細胞的遷移、增殖和分泌細胞外基質形成。其結構遠較表皮復雜，可增加創面愈合后的皮膚彈性、柔軟性及機械耐磨性，減少瘢痕增生。現階段正在研制的組織工程化真皮基質可分為天然和人工合成兩類。
天然真皮又稱脫細胞真皮，具有與自體皮膚接近的組織成分，生物相容性良好；缺點是無活的成纖維細胞真皮重建慢，只能替代真皮不能實現表皮重建。其代表產品有美國Life Cell公司的Alloderm。Alloderm是將新鮮尸體皮去除表皮和細胞成分制成的脫細胞真皮基質，由于它保留了細胞外基質的三維結構和完整的基底膜復合體，易與培養的成纖維細胞和表皮細胞構成復合膜片。Gryskiewicz等[3]應用Alloderm進行58例鼻面部患者的整形，經長期隨訪，總體結果優良，僅部分發生了移植物吸收。
人工合成真皮降解速度可控，移植后不引起免疫排斥反應，便于生產和貯存，但其生物相容性較差。代表產品有不含細胞的Integra和含細胞的Dermagraft等。Integra是由一種表面涂有薄層硅膠膜的海綿網格狀雙層結構真皮替代物。Dantzer等[4]為31例患者的39處創面進行Integra移植，平均每次移植的面積達267 cm2，隨訪0.5~4年，優良率達91.9%，其操作簡便，外觀較好。Dermagraft是從新生兒包皮中獲取的成纖維細胞分別接種到生物可吸收的聚羥基乙酸與聚乳酸混合的纖維網狀支架，通過成纖維細胞在網架上大量生長增殖并分泌多種基質蛋白形成的人工真皮。Dermagraft易保存，能夠減少創面收縮，促進表皮粘附和基底膜分化，既可用于燒傷創面，也可用于皮膚慢性潰瘍創面的治療。Marston等[5]在美國35個醫療中心314例糖尿病慢性足部潰瘍的隨機對照臨床研究中，驗證了Dermagraft治療的安全有效性。
已有的研究表明，單純真皮替代物雖然可較理想的暫時覆蓋創面，但外觀欠佳，加上缺少表皮的防護容易造成感染和體內水電解質代謝紊亂。因此，能達到永久性創面修復的組織工程復合皮可能是更為理想的選擇。
1.3 組織工程復合皮
理想的組織工程皮膚應該是包含表皮與真皮組織、具有完整皮膚生理功能的復合皮。1998年美國Organogenesis公司生產的Apligraf是目前最成熟的組織工程復合皮。Apligraf系采用新生兒包皮的成纖維細胞接種于牛膠原凝膠中形成細胞膠原凝膠，然后接種角質形成細胞進行培養制成，已獲美國FDA批準用于治療糖尿病性潰瘍和靜脈性潰瘍等小面積創面的修復。對美國24個中心208例患者的非感染性神經性糖尿病足部潰瘍的治療結果表明，采用Apligraf治療的試驗組112例中有63例創面完全愈合，而采用濕紗布治療的對照組96例僅有36例（P =0.0042）創面愈合；平均愈合時間前者65 d，后者90 d（P =0.0026）。而Fivenson等[6]的臨床研究也表明，應用Apligraf治療靜脈性潰瘍比傳統方法更為經濟有效。此外，Apligraf還可用于治療大皰性表皮松解癥、壞疽性膿皮病、潰瘍性結節病等[1]。OrCelTM(美國Ortec International公司)也只能用于小面積供皮區的治療[7]。
王旭等[8]將異體表皮細胞和成纖維細胞分別種植在新鮮尸體皮制成的固體膠原膜兩面，構建纖維母細胞－膠原膜－表皮細胞夾心式人工復合皮，治療10例深度燒傷創面成活7例，隨訪1年療效滿意。劉亞玲等[9]采用人組織工程全層活性皮膚ActivSkin修復9例燒傷患者中厚供皮區創面，結果表明其術后疼痛、創面愈合時間及6個月隨訪創面的愈合質量均明顯優于采用凡士林油紗覆蓋的對照組。最近，由金巖等牽頭的一項國家“863”攻關課題“組織工程皮膚”，已通過國家食品藥品監督管理局（SFDA）規定的臨床試驗，現已完成160例皮膚移植的試驗全部獲得成功。其產品質量與美國Organogenesis公司產品比較，成本更低（1／6），保存時間更長（美國：1周；中國：3個月），治愈能力更強[10]。
皮膚作為最先面市的組織工程化產品，具有巨大的社會經濟效益和廣闊的前景。盡管目前已有的組織工程化皮膚具有與正常皮膚相似的結構及屏障功能，但仍遠非真正意義的皮膚功能重建，尤其是缺乏皮膚的附屬結構和免疫功能。因此，構建具有正常皮膚附屬結構及生理功能的理想組織工程化皮膚將是一項長期而艱巨的任務。
2 組織工程軟骨
軟骨組織再生能力有限，沒有血管、神經和淋巴分布，其特有的組織器官特異性和生物學特性使之成為組織工程學的研究熱點。第一例組織工程軟骨的臨床應用是90年代中期報道的。利用自體軟骨與PGA支架構建的組織工程軟骨，成功修復了1例12歲男孩因Poland綜合征導致胸骨及肋軟骨凹陷畸形，并獲4年隨訪。美國Genzyme公司采用自體軟骨生產的商品CarticelTM，獲FDA批準應用于臨床修復膝關節軟骨損傷，取得了良好效果。通過對采用Carticel治療的294例患者平均240d隨訪，共發生497個不良事件，出現一個以上不良事件的有135例患者（占46%），其中25%移植失敗，22%軟骨剝離，18%組織肥大[11]。
1997年美國FDA批準了借助關節鏡進行自體軟骨細胞移植修復膝關節軟骨小區缺損技術的臨床應用。Chow等[12]采用該方法移植自體軟骨治療33例直徑1~2.5 cm的股骨髁部全層軟骨缺損的患者，經平均45.1個月隨訪，優良率達83%以上；術后9例活檢有7例軟骨完全愈合，2例部分愈合。組織學檢查可見活的軟骨細胞和正常的透明軟骨。Baums等[13]治療12例平均2.3cm2的距骨軟骨缺損，經63個月隨訪，優良率達11/12。通過關節鏡技術操作的這一技術為修復小面積關節軟骨缺損提供了新的治療方法，創傷小，并發癥少，可用于15cm2全層軟骨缺損的修復。
盡管真正意義上的組織工程軟骨應用于臨床仍面臨許多挑戰，但隨著組織工程軟骨的細胞行為、新型注射基質材料的完善、細胞與材料的優化組合及支架材料的特性以及與軟骨形成過程中相關的生長因子等一系列問題的逐漸闡明，軟骨組織工程的發展速度和臨床應用前景也將十分廣闊。
3 組織工程骨組織
各種原因導致的骨缺損不僅是臨床的常見疾病，也是臨床面臨的治療難題。應用組織工程技術構建有活力的骨組織進行缺損骨組織的完善修復，目前也已經初步應用于臨床。
2000年，楊志明等[14]在國內首選報道了將自體骨髓基質干細胞擴增后與生物衍生骨支架復合，成功修復1例患者肋骨骨缺損后，又成功地將異體骨膜源性成骨細胞與人骨衍生材料復合構建的組織工程骨，修復52例不同部位、不同年齡的骨缺損[15]。沈兵等[16]在將組織工程骨和自體髂骨移植臨床療效的對比研究中發現，組織工程骨在臨床修復四肢骨缺損方面具有比自體骼骨游離移植更好的療效。柴崗等[17]利用自體骨髓基質干細胞與部分脫鈣骨復合構建組織工程骨，成功在修復了11例顱頜面骨缺損，術后隨訪1~2.5年，臨床療效穩定。
國外2000年意大利學者將擴增的自體骨髓基質干細胞與羥基磷灰石復合構建的組織工程骨，成功修復了3例長節段骨缺損。2001年Vacanti等[18]報道了利用自體骨膜成骨細胞與珊瑚羥基磷灰石再造1例36歲患者左手拇指指骨。恢復了拇指的正常長度、捏拿功能和一定的關節活動度，可完成工作和日常生活。2005年法國基爾大學報道了1例利用組織工程下顎骨成功修復因患癌癥切除了下顎骨、僅能進食流質的病例，術后1個月患者可以咀嚼面包和香腸等食物。德國學者采用了自體骨髓基質干細胞與脫細胞骨基質材料復合構建骨、軟骨復合物，修復1例掌指關節，1例脛骨下端骨軟骨復合缺損，早期效果良好。Ueda等[19]用富含血小板血漿復合骨髓基質干細胞制成的可注射組織工程骨行牙槽骨增高術也獲得了較好的成骨效果。Ohgushi等[20]采用自體骨髓基質干細胞與踝關節陶瓷假體復合培養后構建的組織工程假體，成功置換3例踝關節骨性關節炎患者，術后2個月假體與骨界面穩定，隨訪2年以上均未出現無菌性松動。
目前，組織工程骨對骨缺損的修復作用被肯定，但其臨床應用仍處于探索階段。隨著適應臨床應用的骨組織工程的種子細胞、生物材料、臨床應用操作程序及相應的法律法規、包裝貯存運輸及復蘇技術等均需要不斷完善和規范。
4 組織工程角膜
采用同種異體角膜移植治療角膜盲雖然簡便有效，但供體來源缺乏限制了其應用。取患者少許殘余健康的角膜組織，應用組織工程學技術重建角膜，近年來已開始成功應用于臨床。
1997年文獻首次報道利用自體角膜緣上皮組織體外培養重建人角膜上皮，為2例堿燒傷患者移植雖獲成功，但該手術周期長，上皮組織移植后固定在角膜接觸鏡上效果差。為克服這些缺點，有學者采用同種或異種角膜緣干細胞與羊膜復合，構建組織工程角膜，治療由于嚴重創傷或疾病所致的各種角膜緣干細胞缺乏。Koizumi等[21]采用羊膜為支架材料，將角膜緣干細胞與起滋養作用的3T3成纖維細胞共同培養形成角膜細胞羊膜復合體，移植于異體角膜邊緣，治療由Stevens-Johnson綜合征等原因導致的角膜緣干細胞缺乏患者11例13只眼，術后6個月，10只眼視力恢復良好，3只眼視力恢復較差或僅有光感、數手指視力。Schawb等[22]采用該方法治療19例嚴重眼表皮損傷患者，效果良好，視力提高。作者還比較了膠原、角膜接觸鏡、羊膜等載體，顯示羊膜更能促進上皮細胞生長、粘附。最近，Nishida等[23]從4例雙側角膜干細胞完全缺乏的患者收集3mm×3mm口腔粘膜組織培養成組織工程上皮細胞膜片，直接移植到去除表面結膜纖維血管組織的4只眼角膜表面。術后1周均出現角膜的再上皮化，平均隨訪14個月，角膜恢復透明，術后視力明顯改善，沒有出現任何并發癥。Inatomi等[24]采用類似方法治療因化學與熱燒傷導致的Stevens-Johnson綜合征12例15只眼，經平均20個月最長34個月隨訪，療效滿意，15只眼均出現了角膜周圍的血管化。
雖然組織工程角膜應用于臨床治療眼表面疾病獲得了較好的療效，但組織工程復合角膜還停留在體外的構建和基礎研究階段，體外培養構建生物角膜取代人供體角膜進行移植仍將是極富吸引力的挑戰。
5 其他
5.1 組織工程肌腱、韌帶
組織工程肌腱是開展較早的組織工程研究領域之一，但由于肌腱解剖結構和功能要求的特殊性，目前也僅有一些散在臨床應用的報道。2001年楊志明等[25]報道了同種異體肌腱細胞與碳纖維+PGA復合構建的組織工程肌腱修復喙鎖韌帶損傷，3～6個月后取微小組織，經STR檢測，發現非自體等位基因存在，表明植入的同種異體細胞存活，并發揮組織修復和再生功能。2005年又報道了用類似的技術修復7例5~7cm長跟腱缺損，術后6～8周可恢復接近正常的步態[26]。
5.2 組織工程血管
2001年，Shin’oka等[27]報道首例采用自體靜脈細胞與聚合物構建的組織工程血管用于人體大血管重建。取1例4歲患兒外周靜脈細胞與管狀PCL-PLA支架材料復合構建的組織工程血管，成功置換了因施行肺動脈成形和Fontan手術后肺動脈中段完全阻塞段。隨訪7個月組織工程血管仍保持通暢。2003年，Matsumura等[28]將患者骨髓基質干細胞與可降解生物材料構建的組織工程血管，用于22例患者的治療也獲得成功，沒有出現血栓形成和管腔狹窄等并發癥。Shin\\"oka等[29]取自體骨髓基質干細胞與PGA-PLA復合材料構建的組織工程血管用于治療42例患者，經平均16.7個月隨訪，療效較理想，沒有出現動脈瘤和鈣化等并發癥。
5.3 組織工程粘膜
組織工程口腔粘膜移植可長期保存上皮活性，提高受區組織質量和減少供區創傷，近年已應用于臨床。自1990年最先報道培養人硬腭粘膜上皮細胞獲得成功后，1995年有學者采用組織工程粘膜為8例牙槽嵴萎縮的患者行前庭溝加深術，移植的粘膜全部存活。術后3個月具備成熟上皮的主要特征，4個月后可觀察到釘突形成。2001年Lauer等[30]利用組織工程粘膜對6例口腔鱗狀細胞癌患者手術后的口腔粘膜缺損進行修復，其中5例術后6個月，移植粘膜接近正常。2003年Bodner等[31]采用組織工程化粘膜移植修復11例口腔巨大粘膜缺損患者（平均缺損面積為48.4cm2），取得了較為滿意的效果。
5.4 最新進展
目前組織工程膀胱、肝臟、心臟、胰腺、腎、食管、氣管、小腸、尿道、生殖器、腺體等的研究方興未艾，其中部分已進入臨床應用前期階段。2006年4月，美國Wake Forest大學再生醫學研究所Anthony Atala教授[32]領導的研究小組報道，從患者的膀胱組織中分離出肌肉細胞和膀胱上皮細胞，置于膀胱形支架上培養擴增7~8周構建成組織工程膀胱，然后再移植入患者原有的膀胱上面。新的組織工程膀胱繼續生長并與原有膀胱“重組”，取代原有膀胱中喪失功能的部分。通過對7位4～19歲患兒4年的隨訪，再造的膀胱組織彈性優于原有膀胱3倍多，患者移植后膀胱的尿液滲漏情況好轉，但這些患者仍需要定時用導尿管從膀胱排尿。此外，所有7名患者的腎功能均得以保全。這是世界上第一次將完整的組織工程器官成功植入患者體內，這個重大的突破無疑為人體其它組織工程器官的研究增添了新的希望。
6 展望
21世紀是生命科學的時代。組織工程的產生和發展只有二十年的歷程，就以其旺盛的生命力蓬勃發展，開創了人造組織與器官的曙光，成為醫學最有希望的領域之一。但要構建能作為臨床實用、具有產業化價值的組織工程組織與器官仍面臨許多困難和挑戰，尚有許多關鍵問題亟待解決。但我們相信，隨著組織工程學研究不斷向深度和廣度拓展，人類象在工廠加工零部件一樣再造組織與器官的夢想終將會實現。
參 考 文 獻
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