腫瘤生物治療的現狀和發展趨勢

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腫瘤生物治療的現狀和發展趨勢

來源： 中國醫學論壇報

腫瘤生物治療是用生物制劑（如細胞、核酸、蛋白）和調節生物反應的小分子藥物治療腫瘤的方法，它在本質上不同于細胞毒性化學治療（表1）。本文從分子靶向治療、免疫治療、拮抗腫瘤應急反應以及個體化治療等角度，剖析腫瘤生物治療現狀和發展趨勢。

分子靶向治療根基穩固
腫瘤細胞的生物學行為受到細胞內外信號調節，這些信號通過某些具有特定功能的蛋白傳遞，這些蛋白可作為干預對象，稱為分子靶點。干預分子靶點功能的治療方法統稱為分子靶向治療，其代表性藥物包括：反式維甲酸誘導白血病細胞向正常細胞分化，伊馬替尼治療胃腸間質瘤，吉非替尼和厄洛替尼治療非小細胞肺癌，西妥昔單抗治療結腸癌以及曲妥珠單抗治療乳腺癌等。上述藥物成功地提高了患者生活質量，延長了生存時間，確立了分子靶向治療在腫瘤治療中不可取代的地位。
免疫治療嶄露頭角
通過分子靶點介導免疫效應細胞殺傷、抑制腫瘤細胞的方法統稱為免疫治療。現代腫瘤免疫治療始于20世紀80年代基因工程重組干擾素和白細胞介素2（IL-2）的上市。在20多年沉寂之后，免疫治療的抗腫瘤能力再次得到證實。
2010年4月，美國FDA批準自體樹突狀細胞疫苗（sipuleucel-T）治療內分泌治療失敗的無癥狀轉移性前列腺癌。研究表明，與安慰劑組相比，該疫苗治療組中位生存期延長4.1個月，死亡風險降低22%。除治療性前列腺癌疫苗外，宮頸癌的預防性疫苗也獲得成功，人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗能成功預防HPV感染和宮頸癌癌前病變。此外，免疫治療在黑色素瘤領域也取得重大進展。細胞毒T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）特異性單抗能阻斷抑制性信號，維持T細胞活性。CTLA-4特異性單抗(ipilimumab)用于轉移性黑色素瘤二線治療，與肽疫苗相比能延長患者生存時間（10.1個月對6.4個月）。盡管肽疫苗治療轉移性黑色素瘤無效，但肽疫苗聯合IL-2的有效率和至疾病進展時間明顯優于IL-2單藥治療。此外，聯合應用腫瘤抗原特異性淋巴細胞輸注與淋巴細胞清除技術，治療難治性黑素瘤的有效率高達70%。
上述進步顯示，免疫治療將成為一種重要的腫瘤治療手段。有趣的是，多種傳統抗腫瘤藥物的作用機制也是免疫調節效應，如氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱和舒尼替尼等。

拮抗腫瘤應急反應漸成熱點
在放化療過程中腫瘤細胞會出現自我保護的應急反應，如腫瘤干細胞化、自噬和上皮-間皮轉變等。腫瘤干細胞化指腫瘤細胞出現干細胞的表型和生物學行為，對放療、化療不敏感。自噬指細胞在應急、饑餓、乏氧等情況下消化自體的細胞器和蛋白作為能量來源，為細胞存活爭取時間。上皮-間皮轉變指上皮細胞出現間質細胞的形態和表面標志物，細胞遷移能力隨之增強，對治療的敏感性降低。抑制上述應急反應無疑將提高傳統治療的療效。目前，我院曾益新院士發現腫瘤細胞DNA受損后出現干細胞樣變化，復旦大學湯釗猷院士發現化療后腫瘤細胞出現上皮-間皮轉變，相關的干預研究正在進行中。
個體化序貫治療將是主旋律
腫瘤細胞遺傳背景不穩定和細胞生物學行為異質性是惡性腫瘤的基本特征，決定了腫瘤治療應該是個體化治療和多學科序貫（聯合）治療。個體化治療在生物治療領域已取得初步成功。
例如，表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的非小細胞肺癌患者應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼或厄洛替尼更有效，西妥昔單抗對攜帶野生型KRAS基因的大腸癌患者有效等。在2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的BATTLE研究結果更是令人鼓舞。該研究依據非小細胞肺癌生物學標志物分別選擇厄洛替尼、凡德他尼、索拉非尼或厄洛替尼聯合貝沙羅汀治療，結果顯示8周疾病控制率為100%，標志個體化治療邁出了成功的第一步。
腫瘤遺傳背景不穩定提示依據生物標志選擇治療藥物是被動的，發展新型免疫治療策略則有可能開發主動性個體化治療。例如，先調整患者免疫狀態，再用促進細胞免疫原性死亡的方法在殺滅腫瘤細胞的同時誘導機體抗腫瘤免疫反應，繼之強化和維持抗腫瘤免疫反應，調動機體內在防御機制主動抵抗腫瘤。　　

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