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20世紀后半葉，分子生物學的飛速發展大大深化了人們對生命本質的理解，也把人們對腫瘤的認識推進到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相關基因及蛋白質、凋亡相關基因及分子、信號傳導系統、轉移相關基因、耐藥相關基因等研究乃至人類基因組計劃的蓬勃開展，使人們從分子水平的不同側面觀察和理解腫瘤成為可能。信息學和網絡技術的飛速發展，讓人們只需鼠標一點，排山倒海般的文獻便盡現眼前。但盡管如此，人們對癌癥的本質以及如何控制這一惡疾的認識卻仍未達到一個質的飛躍，若干推論仍是假想性的。對此，被普遍接受的解釋是，技術的發展以及人們對腫瘤細胞分子突變的理解，還沒有達到應有的水平。
第二種尚不易被接受的解釋則是人們的研究方向發生了偏差。正如美國腫瘤學家哈納漢（D. Hanahan）所講：“若干人認為本世紀的前幾十年，我們對腫瘤發生及治療的研究仍要沿襲此前幾十年的方式，越來越復雜的科技文獻將繼續堆積到本已極為復雜的文獻堆中，但我們期待著另一種完全不同的研究方式……誠然，這種改變首先依賴于技術的進步，但最首要最根本的改變還有賴于觀念的更新。”[1] 盡管他并未說明這種“觀念的更新”指的是什么，但腫瘤分子生物學若干研究結論確實已經暗示我們，過去幾十年的研究思路和思維方式可能已經發生了偏差。
由于堅信腫瘤的發生起源于細胞特定基因的改變，腫瘤發生的機理最終必須在基因水平得到解釋，對腫瘤的控制最終也必須通過對基因的干預才能實現，因此過去幾十年大多數腫瘤研究都致力于尋找癌細胞基因的突變或基因表達的異常。盡管大規模、高通量的基因分析技術應用日益廣泛，但由于腫瘤細胞基因組結構的高度不穩定性，這些基因突變又總是處于時間依賴性、空間依賴性和個體依賴性的變化之中，如何從成千上萬的突變中找出真正有意義的、腫瘤共性而又是腫瘤特異性的改變，實際并非易事。每一個新發現帶來的驚喜常常伴有隨之而來的矛盾和困惑。
愛因斯坦認為，一種理論正確性的重要標志是其邏輯上的簡潔性。基因突變理論由于其日益突出的復雜性和不和諧性，在解釋腫瘤的成因時已經遇到了不可回避的矛盾。我們堅信，腫瘤的發生肯定有其具有普遍意義的、能解釋腫瘤各種生物現象的簡潔的機理，不必用煩雜多變的基因突變來解釋，但基因突變又可納入其中。重要的是，這種認識隱含著解決腫瘤問題的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心說，人們仍然要在托勒密地心說的統治下費解地理解天文；愛因斯坦如果不提出相對論，人們仍然要在牛頓經典力學的限制下費解地理解時空一樣，腫瘤學的研究，也已到了必須在觀念上發生改變的時候了。
腫瘤發生：基因外因素的重要作用
從1960年代癌基因的發現，到1970年代末通過家系分析和比較分析發現抗癌基因；從1960年費城染色體的發現，到染色體分帶技術進一步提高后，染色體異位和融合基因在白血病、淋巴瘤的發生和分類中認識的深化；從實體瘤中相對特異的基因突變，到大腸癌發生過程中序列基因突變的分析；從基因表達的異常到基因擴增、基因甲基化等基因修飾的改變，所有這一切無不給人這樣的感覺：腫瘤是一種分子病，是基因改變的結果。這一結論也界定了腫瘤學研究的主流，從上世紀一直延續到現在，無論腫瘤的發生機理研究還是治療，人們無不試圖從基因水平尋找答案。不妨將這種基于基因改變導致腫瘤形成的理論稱為基因突變理論。基因改變包括染色體數目的異常和結構的異常（異位、丟失、點突變、擴增和微衛星不穩等）。該理論認為：細胞內系列的基因突變是引發腫瘤的根本原因，因此腫瘤是單克隆的，正常細胞惡變為腫瘤細胞后其后代細胞只能是腫瘤細胞；腫瘤的產生是基于基因水平的細胞增殖和凋亡控制機制的缺陷，特定的基因突變引起了增殖和凋亡這一對矛盾的不平衡，信號傳導和周期相關基因、凋亡相關基因的突變是問題的關鍵；腫瘤細胞幾乎所有特點，包括低分化狀態、自主性增殖、侵襲轉移及多藥耐藥等，都可歸因于特定基因的異常；幾乎所有的致癌因素（物理的、化學的、生物的）都作用于特定基因，通過誘發基因突變起作用；控制癌癥最有前途的途徑是基因干預——修正突變的基因或引入自殺基因。
基因突變理論在解釋腫瘤的成因時，的確存在著若干不和諧和難以回避的矛盾。
腫瘤細胞的基因組表現出極度的不穩定性，隨時間和空間的變化而持續地變化[2, 3]。雖然某些基因改變有一定的代表性，如白血病和淋巴瘤中相對特異的染色體異位、K-ras和P53基因的突變等，但同一器官的腫瘤在不同的群體乃至同一群體不同個體中，表現為不同的基因突變譜；同一腫瘤組織內不同的癌細胞，也呈現不同的細胞遺傳學和分子遺傳學表型[3]。盡管可以把這種不穩定性歸因于監控機制的失常，并引入致突基因（Mutator）的概念如突變的P53基因 [4]，但我們在實體瘤中卻發現大多數Mutator實際上存在于腫瘤發生的進展期或晚期階段。
動物實驗表明，畸胎癌細胞向早期動物胚胎移植可以產生發育正常的嵌合型小鼠，說明癌細胞可以參與正常個體的發育。同樣，腫瘤細胞向正常成年動物體內移植可以不產生腫瘤，而且發現腫瘤細胞參與了正常器官的構成。對腫瘤細胞的細胞外基質加以干預也可導致腫瘤細胞惡性表型的逆轉，而且體內外實驗均已表明，通過化學干預可以誘導惡性細胞向正常細胞分化。相反，基因型正常的胚胎干細胞向同系小鼠腹腔移植可產生極度惡性的腫瘤，正常上皮細胞向不正常微環境的移植或改造細胞的微環境，也可導致腫瘤的產生，這些惡性腫瘤可以沒有任何的基因改變。而且，惡性細胞幾乎所有的“惡性”特點如侵襲轉移、誘導血管生成等，并非腫瘤細胞所特有，正常細胞在個體發育的特定階段乃至成年后也具備這些特點，它們無需基因突變來解釋。
另外，許多有明確致癌作用的理化因素都不是通過作用于基因而發揮作用的，細胞的間質成分是它們作用的靶點。
醫學發展的歷史告訴我們，對疾病的解釋可以通過不同的層次來達到，包括群體、個體、器官、組織、細胞、亞細胞和分子水平。比如感染性疾病可以從器官和組織水平得到解釋，線粒體肌病需要在亞細胞水平，而鐮刀性貧血卻需深入到分子水平。迄今所獲得的證據表明，腫瘤的產生實際上是在組織和細胞水平發生了異常，腫瘤的本質是組織結構異常性疾病，基因的變化可能只是一種伴隨狀況。
無論腫瘤的組織結構如何錯亂，既然腫瘤也是一種組織，要想正確理解腫瘤是如何產生的，就首先要了解人體內組織產生的自然過程。從胚胎發育可知，正常組織的發生是一個非常有序的過程。組織內細胞需要增殖到多大程度、向什么方向分化，均取決于細胞與其周圍環境不斷的信息交流。每一個發生了分化或部分分化的細胞，都通過產生某種信使來誘導或抑制其他細胞的增殖程度與分化方向，同時自身又受到其他細胞或間質結構的影響。也就是說，在“組織形態發生場”（tissue morphogenetic field）里，細胞通過不斷的信息交流，通過“讀”與“被讀”特定的信號分子而逐漸獲得其分化狀態的形態與功能，以形成和維持完整的組織結構。組織的分化盡管表現為基因的有序表達與關閉，但基因的有序表達與關閉并非自發地產生，而是通過細胞與細胞、細胞與環境的信息交流來促成。
對于成熟的個體，由于成熟體細胞不間斷地衰老和死亡，加之意外的疾病和傷害，都需要組織細胞經常地再生與修復。機體的整體因素和局部因素在維持細胞再生與組織修復中都具有重要的作用。此時，“組織結構場”（tissue organization field）的完整性，仍有賴于細胞與外界微環境間不斷的信息交流而實現。如果非生理性的組織損害與細胞丟失反復發生，比如慢性肝炎，慢性胃炎、腸炎，慢性氣管支氣管炎等，組織持續性損傷與再生的結局往往伴有組織結構的破壞，并產生異常的組織結構如肝硬化、腺上皮萎縮或增生、化生等，因而人們所見的大多數腫瘤都伴有慢性的組織損傷和組織改造。
組織結構的改變為組織內細胞的增殖分化提供了不利的微環境。在異常微環境中，再生的細胞其增殖水平與分化方向仍然要接受外界信息的指令。由于微環境結構的破壞，誘導細胞成熟分化的信號分子可能不再產生，或者產生的量減少，或者信號分子不能到達靶細胞；或因致癌因素的存在（如各種致癌化合物）干擾了信號傳導的關鍵步驟，從配體滅活、受體封閉到對細胞內信號通路的干擾，此時由于增殖的細胞不能分化成熟，機體有功能的細胞數量減少，這一矛盾的存在使得機體不斷地產生刺激性的增殖信號，從而使分化不成熟的細胞持續處于增殖狀態。此時，惡性增殖便不可避免。
因此，組織微結構的異常及/或致癌物的存在干擾組織內細胞與其微環境的正常交流，是腫瘤產生的前提之一。這有點類似于索南夏因（C. Sonnenschein）所提出的癌癥發生的“組織結構場理論”[5]。它對致癌作用的解釋首先強調組織微結構和細胞微環境的改變，細胞外間質成分是各種致癌因素首先作用的靶點，這一改變所引發的細胞與細胞、細胞與間質信號交流的異常，便成了細胞失控性增殖的理由。
重視并重新理解腫瘤組織的低分化狀態
腫瘤細胞除了惡性增殖和侵襲轉移以外，另一個重要的特點是其低分化狀態。無論腫瘤的組織來源如何，腫瘤總表現出低于其對應組織的分化程度，從未分化狀態到高分化狀態不等。簡言之，腫瘤是處于部分分化狀態的細胞所形成的組織。分化和增殖一樣，是腫瘤組織具有普遍性的特點之一。但由于腫瘤的惡性增殖和侵襲轉移相對更突出，人們把更多的精力放在增殖和凋亡相關基因的研究上。若干用比較分析技術所獲得的腫瘤細胞的差異基因，實際上是腫瘤細胞在特定的分化水平上所對應的分化基因，只是由于它們在正常組織不表達或表達量低，被當成是潛在的癌基因。鑒于腫瘤細胞大多數的惡性特點實際上也是低分化狀態的正常細胞所具備的特點，如何正確理解腫瘤細胞的低分化問題恰恰隱含了對腫瘤本質的理解。
按發育生物學觀點，腫瘤的細胞來源只能有二：成熟分化的細胞去分化（de-differentiation）；機體或組織內本已存在的干細胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（dys-differentiation）。
從組織結構和生化特點上，可能由于腫瘤組織與其原發組織的相似性，加上基因突變理論認為腫瘤的本質是體細胞基因突變的結果，人們理所當然地認為，腫瘤細胞就是成熟體細胞在惡變過程中去分化所致。但的確有一些線索使我們有理由相信，腫瘤可能是來源于干細胞的分化失常，而不是成熟細胞的去分化。
首先，按照基因突變理論，致癌因素作用于靶組織后，敏感細胞通過發生基因改變而獲得增殖活性及/或抗凋亡特性，進入正性擴增狀態。但理論和經驗告訴我們，成熟細胞比如肝細胞無需返回低分化狀態（即去分化），即可在增殖信號的刺激下進入旺盛的增殖，也無需重新恢復端粒酶活性就足以在其有限的分裂能力內將宿主摧毀，無端粒酶活性的細胞仍可增殖50代。也就是說，如果只考慮基因對增殖和凋亡的影響，惡變細胞無需去分化和獲得端粒酶活性。
第二，混合瘤盡管不是很常見，但各種組織和器官如肝臟、肺、結腸、子宮、血液和神經系統均可見。混合瘤是指腫瘤組織內有一種以上的瘤細胞組分，如上皮性和間葉性的癌肉瘤、上皮性和上皮性的肝混合細胞癌、肺的腺鱗癌、間葉性和間葉性的紅白血病。按基因突變理論，不同的瘤細胞是由不同的細胞成分惡變并混合而成，是多克隆的。但最新研究卻提示混合瘤大多數也是單克隆的，其不同細胞組分實際上來自于同一個癌祖細胞[6]，是干細胞在異常微環境中差異分化的結果。這種現象難以用去分化來解釋。
第三，各種組織和器官的惡性腫瘤都有一個從低分化到高分化的分化系列，即使在同一瘤體內也常常如此，它們實際上是干細胞在不同的分化水平分化受阻的表現，難以理解“未分化癌”可以由成熟細胞去分化產生。
第四，胚胎相關抗原是特定細胞在胚胎發育的特定階段，即組織形成過程中的不成熟階段，表達的分化抗原。成熟體細胞不表達胚胎相關抗原，而一些組織在惡變后即可恢復表達能力。許多年來這種能力被認為與癌變的發生有關，而且也是細胞惡變后去分化的結果。實際上在許多未發生肝癌的肝硬化病人血清內就有高水平的甲胎蛋白（AFP）表達，肝癌病人的癌周非癌肝組織往往也高表達AFP。這些表達AFP的非癌細胞，如同癌組織內表達AFP的癌細胞一樣，實際上是發揮代償性增殖作用的、部分分化了的干細胞。所不同的是，非癌肝組織內表達AFP的干細胞仍能被它們的微環境誘導分化，而癌組織內的AFP干細胞在它們的微環境中分化阻斷。癌胚抗原（CEA）、前列腺特異性抗原（PSA）和胎兒胃硫糖蛋白可能有類似的情況。
第五，最有代表性的是各種白血病。不同類型的白血病表現為造血干細胞在不同發育階段的分化阻斷，這些白血病細胞在不同分化水平旺盛增殖，用去分化理論也難以理解。同樣，對白血病細胞進行化學干預，體外和體內實驗均證實它們可以被誘導向成熟分化，分化后特征性標記的染色體消失，異倍體核型也趨向于向正常核型轉化，而且分化過程中出現過渡態，即在形態上介于幼稚和成熟之間，在細胞表面標志上表現為既有幼稚細胞分化抗原，又有成熟細胞分化抗原，而誘導分化完成后只表達成熟細胞分化抗原。
第六，目前日漸深入的干細胞理論和實驗研究表明，成年個體體內存在具有多向分化潛能的干細胞。比如骨髓間充質干細胞和造血干細胞可向各個胚層的組織分化，肝細胞可源自骨髓干細胞，骨髓干細胞也可源自神經干細胞[7, 8, 9]。在慢性病理狀態下，微環境由于組織結構的破壞和改造（如慢性炎癥），加之致癌物的作用而使誘導作用未能發生，干細胞便可能阻斷在某一特定的分化狀態。由于未成熟分化的細胞不能行使正常的功能，機體在器官功能不足的情況下持續地發出強增殖信號，部分分化的干細胞便持續增殖，此時癌實際上已經產生了。
部分分化的干細胞克隆可以模擬正常的組織結構（高分化），也可形成異常分化的雜亂的組織結構（低分化），這取決于干細胞受阻于哪一個分化狀態。但它們具有以下共同特點。
細胞具有和正常干細胞相似的細胞表面標志和生化特點；高速增殖和端粒酶陽性；增殖的同時可誘導血管形成。重要的是，血管生成細胞本身也可能來自干細胞，此時腫瘤細胞便成為誘導者。在腫瘤的形成過程中，腫瘤干細胞本身也可參與血管壁的構成[10]。
在微環境對增殖不利的情況下，如缺氧、代謝物中毒等，干細胞可發生自身凋亡，臨床上表現為惡性組織極高的凋亡水平，但總體凋亡水平低于增殖水平。由于增殖速度過快，其基因組結構趨于不穩。腫瘤干細胞所具備的吞噬能力也可能使腫瘤細胞獲得額外的染色體。核型的異常或染色體微結構的突變便可能產生。結局有二：一是引發自身凋亡，二是進一步獲得自主性的克隆優勢，此時在不依賴于生長因子的作用下，也可表現出旺盛的增殖能力和侵襲轉移能力。
在正常血液和淋巴系統，造血干細胞需要在特定的分化水平發生染色體結構的重排和異位，如果致癌作用發生在這個分化水平，那么惡性增殖的血液細胞便會帶上特征性的標志染色體，但這種細胞被誘導分化后，特征性染色體應消失。
被部分誘導分化的干細胞如果尚未參與組織發生，細胞表面粘附分子的低表達使其處于相對的自由狀態，更易于通過淋巴液和血液播散。
能在遠處轉移生長的干細胞仍維持其部分分化狀態，具有相似于其來源組織的結構和生化標志。但是否能在轉移的靶組織生長仍有賴于環境信號分子的特異性選擇，即是否“安家”有賴于靶器官微環境的特異性識別，是有選擇的。
總之，從正常組織的發生、發育和分化過程來看，腫瘤的產生實際上就是體內原已存在的干細胞未成熟分化的過程。其重要前提是組織微環境結構的破壞或改造，成熟細胞的可替代性增殖受到抑制，加之各種致癌物的作用使誘導信號受到干擾，干細胞的不成熟分化便成為可能。腫瘤細胞所具有的大多數惡性特點，實際上也是干細胞在未成熟分化時所具有的特點，其表現是特定基因或高或低的表達。核型改變和基因突變可能是腫瘤產生過程中的伴隨現象。一個癌組織分化狀態的實質，是其內含的不同分化程度的干細胞所占比例的外在表現。高分化形態是由于大多數干細胞已經歷了一定程度的分化；而低分化形態則是由于干細胞及其部分分化的子細胞與已分化成分相比，占了顯著地位的緣故。
清除殺滅抑或誘導分化
人類同癌癥作斗爭的歷史可追溯到有文字記載的兩千多年以前。近一兩百年來，隨著麻醉技術的應用，外科手術逐漸發展。尤其是近幾十年顯微外科、微創外科、移植外科的發展，腫瘤外科從理論到實踐日益成熟。放射治療也有一百多年的歷史，隨著計算機技術的發展，放療技術發展到了三維顯示、立體定向和超分割放療。半個世紀前，腫瘤化療藥物的應用和發展使腫瘤的全身治療成為可能，病人的生存期明顯延長，部分白血病、淋巴瘤及絨癌等實體瘤得以治愈。代表著當代腫瘤治療主流的這三大傳統治療方法，以及后來所建立的免疫治療、基因治療、血管生成抑制劑治療、介入治療和造血干細胞移植支持化療等，都有一個共同的指導思想：腫瘤組織和腫瘤細胞必須被最大限度地清除或殺滅。然而由于腫瘤細胞本身所具有的生物學特點，這一指導思想的局限性也是顯而易見的：不徹底性，且不說強調局部的手術和放療，就是強調整體的化療也難以將腫瘤細胞和其轉移灶完全殺滅；嚴重的副傷害，在殺死腫瘤細胞的同時，機體有功能的正常增殖細胞群也受到嚴重傷害，更不用說一些毀容性和致殘性的手術了；復發問題，化療耐藥導致癌細胞殘留是一個方面，但在致癌因素的持續作用下，新發癌灶也可隨時出現，比如原發性肝細胞癌；新的技術方法包括導向治療、免疫治療、基因治療、血管生成抑制劑以及基于新靶點的端粒酶抑制劑和法尼基蛋白轉移酶抑制劑治療等，似乎也難以擺脫這樣的矛盾。原因很簡單，腫瘤抗原的特異性并不足夠高；腫瘤干細胞往往是胚胎發生的特定階段曾出現過的成分，因此人體與生俱來就對腫瘤細胞產生了耐受；每一個人們所設想的腫瘤特異性靶點在正常組織均有存在，而且在必須的時候需要行使其功能。
產生這種局限性的原因也很簡單。由于腫瘤細胞內雜亂的染色體核型和諸多的基因突變，加之基因轉染技術可使非腫瘤細胞向惡性細胞轉化，人們理所當然地認為腫瘤的本質是基因的異常，只有通過清除或殺滅瘤細胞才能實現治療的目的。如果腫瘤的本質并不是基因的變異，把現象當成本質理解的結果，一方面使人們繼續加大無意義的投入，一方面卻又面對腫瘤細胞極多的基因突變陷入宿命論的泥潭。
既然癌可以起源于干細胞的非正常分化，那么設法通過改變微環境，誘導或“操縱”癌細胞向正常細胞分化，完全可以成為癌癥治療的立足點和希望之所在。早在1970年代，伊爾門西（K. Illmensee）就發現將畸胎癌細胞移植至正常同系動物的胚泡內，結果產生不長腫瘤的嵌合型小鼠。1980年代韋布（CG. Webb）將白血病細胞向同系動物的早期胚胎移植，發現白血病細胞可參與正常動物血液系統的發育，動物發育成熟后各系血液細胞均可發現白血病細胞的基因標記。1990年代科爾曼（WB. Coleman）將肝癌細胞向同系成年動物肝組織移植，發現癌細胞可參與正常肝臟的細胞更新；同樣，通過改造細胞外基質微環境，乳腺癌細胞可以發生惡性表型的逆轉。20世紀末體外和體內研究均已證實，維甲類化合物對人類白血病具有良好的分化誘導作用。對于實體瘤的誘導分化研究，也已積累了許多實驗室及臨床經驗，證實腫瘤細胞是可以通過環境干預而被誘導分化的[11]。
目前的誘導分化研究大多是對腫瘤細胞進行化學干預。能產生誘導分化作用的化學物質包括維甲類化合物、二甲基亞砜、維生素D及丁酸等。有些在體外有明顯誘導分化作用的物質因對人體有較大的毒性而限制了其應用。此外，誘導后復發及誘導物反復使用后產生耐受也是需要進一步探討的問題，如何尋找高效低毒的化學誘導物將是今后研究的方向。
另一個尚未涉足的領域是尋找正常組織內具有誘導干細胞分化功能的物質。正常組織結構的維持有賴于機體嚴格的時空調控，肝組織的再生、骨折的愈合、創面的修復等，都是極好的例子。可能存在的組織形態維持分子（morphostats）[12]，對腫瘤干細胞的增殖和分化應具有指令性作用。
最有潛力的誘導分化物可能會來自胚胎組織。在胚胎的組織發育過程中，決定細胞增殖程度和分化方向的組織形態發生分子（morphogens）[12]，對于腫瘤細胞可產生明顯的、向正常細胞轉化的作用。這在動物實驗中已得到證實，人體特定的胚胎組織提取物對一些晚期惡性腫瘤也表現出良好的效果。在后基因組時代，隨著蛋白質組學和蛋白質芯片技術的深入研究，可能會為人們尋找胚胎組織的組織形態發育場和成體組織的組織結構場中有特定誘導分化作用的分子，提供極大的可能和便利。
人類已經步入21世紀。醫學界公認，腫瘤研究的最根本目的是降低發病率和死亡率。但站在廣大群眾的立場上，這個目的必須有一個前提——在減輕身心痛苦的同時，必須大大降低巨額的醫療成本。這有賴于人們對癌癥的認識實現一個質的飛躍。無論現在人們所談論的癌癥成因多么復雜，在它的背后肯定有一個最普遍意義的機制，使癌癥發生的復雜的生物性、理化性和遺傳性因素都殊途同歸，達到認識上的統一，并在這一機制的指導下實現癌癥治療的飛躍。
癌癥研究的觀念必須更新。但觀念的更新并不否定分子生物學研究的成果，正是現代分子生物學和細胞生物學研究的結論使我們認識到，對癌癥的認識必須從一個新的視角去把握。組織微結構理論和干細胞理論的結合，為癌癥的產生提出了合乎邏輯的解釋，也為誘導分化理論的深入研究提供了依據，相信對這一領域的深入研究將使我們看到癌癥治療的曙光。我們的理想正如哈納漢所說：癌生物學和癌癥治療的研究今天還是一個雜合了細胞生物學、遺傳學、組織病理學、生物化學、免疫學和藥物學的百衲衣。我們期望有一天，它將變成具有完整的觀念結構和邏輯連貫的、可與當代化學和物理學相媲美的完美的科學[1]。
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關鍵詞：腫瘤 觀念 基因突變 干細胞 低分化 誘導
[該文發表在2003年《科學》雜志第2期] http://www.kexuemag.com/kxnewmag2.asp?year=2003&period=2
《生命經緯》網站轉載：http://www.biox.cn/content/biomed/200409281038.htm
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