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具有獨特的自我更新和產生后代分化細胞能力的細胞被稱之為干細胞。最原始的干細胞是胚胎干細胞，從胚泡的內層細胞來源。這種細胞有多能性并最終形成人體的各種組織。過去50年在造血干細胞方面的研究基礎上發現很多其他的成人組織也含有干細胞。這些成人組織內的干細胞維持動態的自我更新能力，也能在組織損傷的時候迅速啟動修復組織。干細胞生物學的時代已經來臨，其定義為具有永久的自我更新和通過分化產生組織特異性成熟細胞的能力，大多數組織中的干細胞稀少[４]。不可置否的證據說明造血系統存在干細胞為分離幾種組織特異性干細胞和祖細胞開啟了大門。雖然理論上每種特殊的組織均由組織特異性干細胞分化形成，只在少數幾種組織中成功鑒定和分離了干細胞，如造血組織[５]、肺[６]、皮膚[７]、腸道[８]，更新慢的組織中如心臟和中樞神經系統也發現了干細胞的存在［４］。組織動態平衡的壓力決定干細胞根據不同的需要進行對稱分裂產生2個子代祖細胞，或者兩個干細胞。更重要的是干細胞還具有不對稱分裂的能力，產生的2個子代細胞一個干細胞，另一個是能繼續分化但是沒有自我更新能力的祖細胞。造血干細胞（HSCs）在鼠和人中均成功分離[9，10，11，12]，能重建血液和免疫系統，造血干細胞早已廣泛的運用到治療當中[13]。干細胞生物學中最重要的一環就是明確干細胞自我更新的機制，自我更新能力對維持干細胞功能至關重要，因為這種能力是需要維持一個生物體終生的。然而，不同組織的干細胞有不同的發展潛能，依據組織對自我更新和分化的要求不同而不同。造血干細胞占小鼠骨髓細胞的0.05%，根據自我更新能力的不同可分為長期自我更新HSCs，短期自我更新HSCs和沒有自我更新能力的多能祖細胞，這些細胞群形成線形關系，長期HSCs生成短期HSCs，后者再生成多能祖細胞[14，15]。當長期干細胞離開干細胞庫形成多能祖細胞的過程中逐漸失去自我更新的能力而變得分裂活躍。長期干細胞在小鼠一生不斷生成成熟的細胞，短期干細胞和多能祖細胞能在8個星期內重組接受了致死性放射小鼠的血液系統。盡管對造血干細胞的研究越來越深入，但是基本的問題自我更新能力是如何調節的仍然是未知數。大多數情況下，聯合多種生長因子能在體外擴增造血干細胞，但卻在長期的培養中無法阻止其分化。盡管已經有改善，仍然很難在體外擴增能移植的造血干細胞。在接受致死性放射的小鼠中重建骨髓的試驗開展了半個多世紀，這個試驗證明了造血干細胞的存在[16，17]。盡管這群細胞的特性還沒有完全清楚，但是它的發現拓開了干細胞生物學的領域。
幾乎在造血干細胞被發現的同時，有觀察顯示腫瘤細胞在體內和體外的自我更新能力存在異質性。1973年，Ernest McCuloh和他的同事們發現只有1/100-1/10，000的鼠骨髓瘤細胞能在體外形成集落。1963年Robert Bruce和他的同事們發現只有1-4%的移植的鼠淋巴瘤細胞能在受體動物的脾臟形成集落[18，19]。1985年Jim Griffin等發現急性髓性白血病細胞在甲基纖維素形成集落能力低下[20，21]。在實體瘤中也得到類似的結果。Anne Hamburger和Sydney Salmon發現1/1，000-1/5，000實體瘤細胞如肺癌、卵巢癌及腦腫瘤能形成集落[22]。另外1961年Chester Southam和Alexander Brunschwig發現從病人分離出來的腫瘤細胞種植到同一個病人的皮下腫瘤形成能力低下，只有超過1，000，000細胞才能啟動腫瘤的形成（當然這個試驗不符合現在的倫理要求）[23]。這些現象均說明和白血病干細胞的理論一樣，只有少量的癌細胞能引起腫瘤的發生，這些引起腫瘤發生的細胞被稱之為腫瘤干細胞[22]。
腫瘤干細胞的假設源于150多年前病理學家Rudolph Virchow和Jµlius Cohnheim提出的腫瘤的發生源于成熟體內剩余的冬眠胚胎組織[24，25]。這種假設源于胎兒的發育與某種腫瘤的組織學相似性如惡性畸胎瘤[24]，以及兩者均有無限增生和分化的能力，雖然不同的是腫瘤組織分化能力障礙。腎巢（不正常的胚胎腎臟前體細胞巢狀分布）導致Wilm's瘤，在孕期就可通過超聲檢測到[25]。出生時能檢測某些與兒童白血病相關的突變，包括體突變TEL-AML1[27]，MLL-AF4[28]，AML-ETO［29］和OTT-MAL移位。Van R. Pottter和Barry Pierce 在1970s和1980s更新這個概念，把腫瘤定義為成熟障礙的干細胞[30，31]。腫瘤由一群異質性的細胞組成，里面有一小群細胞專門負責腫瘤的生長和傳代。另一種假設是隨機的模型也能解釋腫瘤抑制性自我更新的潛能。這種模型認為所有的腫瘤細胞都有能力自我更新和重建腫瘤，但是任何一個細胞在適當的環境下進入細胞周期導致腫瘤發生的概率低下[32]。要區分兩種理論模型必須根據免疫表型或者功能特性來純化同質性的細胞進行長期的功能分析。功能評估不僅要評估腫瘤干細胞形成新腫瘤的能力，而且能重新形成與原代腫瘤完全一樣表型的子代腫瘤。因為體外實驗適于血液系統研究，1980s末和1990s，抗體技術的發展讓Irving Weissman及其同事基于表型闡明了這個系統的個體發生學[33]，這些研究發現了血液系統各系的表型標記物并闡明了造血細胞發育過程，同樣地，可應用到惡性血液系統疾病的個體發生學。另外一個大力促進白血病和其他腫瘤干細胞研究的技術是高速多參數的流式細胞儀，根據熒光標記的抗體識別細胞表面的抗原來確認和分離不同的細胞群。通過激光的激發，熒光標記的抗體能產生特殊的波長，從而檢測并計算表達相應抗原的細胞群。另外，通過電壓的分離帶正電的熒光復合物，使表達抗原的細胞能被收集和進一步分析[34，35]。基于現代技術的細胞亞群的功能和免疫表型的分析，腫瘤被廣泛的認為是一種干細胞失常的疾病，腫瘤的發生和生長源于少部分有自我更新能力的腫瘤干細胞。正常干細胞和腫瘤干細胞均在血液系統腫瘤中先被發現的。惡性血液病的發生是目前研究得最透徹的，也是最方便進行實驗和臨床研究地，對白血病干細胞生物學的研究能為其他腫瘤干細胞的研究提供范例。另外，更好的明白正常和腫瘤干細胞之間的關系能允許我們利用自我更新的程序進行某些組織的再生而不會導致腫瘤的發生，并通過干擾腫瘤干細胞的自我更新來治療腫瘤。John Dick等是利用嚴重免疫缺陷鼠（SCID）和非肥胖糖尿免疫缺陷鼠（NON/SCID）異體移植干細胞分析系統的先鋒。他們發現正常的人干細胞和未分離的白血病細胞能在SCID鼠上生長，這些細胞的后代可通過流式細胞儀檢測出來。另外，在小鼠體內所有成熟的細胞系，除了T細胞都是正常干細胞生成的，而白血病細胞在小鼠體內重構了人白血病。研究者命名這些在受體小鼠中誘導血液系統發育的細胞為“SCID重建細胞”或“SCID白血病啟動細胞（SL-IC）”[35]。然而，SCID小鼠分析系統的局限性在于不能明確SL-IC的表型，及無法測試這群細胞長期自我更新的能力，這個系統里需要大細胞培養液來保證移植的成功，系列性移植受體小鼠來檢測長期自我更新能力是不可能的。NON/SCID白血病模型的出現彌補了這些缺陷并允許讓亞細胞的分離和序列性移植成為可能。John Dick等從7個代表7類不同AML亞型中分離CD34+CD38+和CD34+CD38-細胞亞群。將兩群細胞靜脈輸入亞致死劑量放射接受人細胞生長因子治療的NON/SCID鼠中，4-8周后根據人特異性DNA序列評估移植物，再從小鼠骨髓分離人的細胞根據CD45的表達，并植入第二個受體，這些實驗表明能移植人AML的細胞是CD34+CD38-的亞群[37]。另外這些細胞能誘發產生不同亞型的AML，在第二代受體鼠內的白血病仍然與人白血病一致，說明白血病干細胞有長期自我更新的能力。基于這些發現，作者提出AML與正常的血液系統類似是分級組成的。這個模型認為白血病干細胞負責自我更新和產生克隆性能增殖但不能自我更新的祖細胞。且基于結構和表型的相似性，白血病干細胞很可能由造血干細胞轉化而來。類似的工作在攜帶BCR-ABL融合基因的急性淋巴細胞白血病 ，啟動細胞的表型為CD34+CD38-。B細胞前體淋巴細胞白血病的啟動細胞表型為CD34+CD10-CD19。另一個與融合基因BCR-ABL相關的腫瘤是CML，也是個干細胞疾病，BCR-ABL基因的轉錄子在造血各系細胞包括CD34+的細胞中見到[38]。這些數據都與正常造血干細胞維持血液系統等級相似，更加說明造血干細胞可能是癌變細胞的始變者。然而，沒有自我更新能力定型的祖細胞也能在惡性轉化的過程中通過激活癌基因的途徑重新獲得自我更新的能力[39]。有實驗表明沒有自我更新的祖細胞通過流式細胞儀純化并轉入MLL-ENL或MOZ-TIF2癌基因能在體外重新獲得自我更新能力，包括在沒有實質性細胞支持的甲基纖維素的培養基中長期形成克隆及在液體培養基中生長的能力，MLL是一個涉及染色體重建的組蛋白甲基轉移酶[40]，MOZ和TIF2都是轉共激活子[41]。這些轉導的細胞還能在移植的小鼠中形成AML并傳遞給下一代小鼠。 這并不是因為插入的突變引起，因為單純轉導MOZ-TIF2并不能誘發這些表型的出現[39，42]，也并不是所有的癌基因都能逆轉細胞的自我更新能力，轉導BCR-ABL就不能改變定型的祖細胞[39]。因此也有相當一部分證據說明定型的祖細胞是腫瘤發生時形成腫瘤干細胞的轉化細胞。干細胞自我更新的調節機制還不清楚[３２]。至少在正常干細胞和腫瘤干細胞之間有相當部分是重疊的 。分子調控自我更新的基因和通路包括Bmil的產物和其他的多梳狀基因[43]，Wnt-β-catenin信號通路[44,45]，Notch[46]和 SHH[47]及HOX家族轉錄因子[48]。腫瘤干細胞像正常干細胞一樣維持腫瘤細胞的生長和播散。某些腫瘤的異質性產生有可能是因為在不同的環境和持續突變造成［32］。1994年Dick等及其同事在急性髓性白血病的患者中分離出假定的腫瘤干細胞[37]，這是第一個被識別分離的腫瘤干細胞，此后引發了一系列腫瘤干細胞的識別，包括急性淋巴細胞白血病[49]，慢性粒細胞白血病[49]，多發性骨髓瘤[50]，結腸癌[51,52]，乳腺癌[53]，腦腫瘤[54]，頭頸部腫瘤[55]，肺癌[56]，胰腺癌[57]，黑色素瘤[58]，腎腫瘤[59]和肝癌[60]。
圖1 腫瘤異質性的兩種理論模型。a每個腫瘤細胞都有無限增殖和形成新腫瘤的能力。b只有少部分的細胞群（腫瘤干細胞，黃色）有無限增殖和形成新腫瘤的能力。
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