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| 一、乳腺癌流行現狀及治療情況 乳腺癌是女性惡性腫瘤中最常見的一種，全球每年有超過100萬人被診斷患有此病，每年有將近60萬人死于乳腺癌。乳腺癌占女性所有腫瘤的23%，在發達國家與發展中國家間的發病率在女性腫瘤中均居第一位[1]。各國乳腺癌發病率逐年激增，中國作為發展中國家，在過去的十年中，城市的乳腺癌發病率更增加了20%~30%。研究者根據2001年在35~49歲中國女性人群中具有代表性的一項調查結果，結合目前掌握的危險因素，運用統計學方法推測出2021年中國乳腺癌的發病率將達到87.8/10萬人[2]。乳腺癌的預后普遍良好，發達國家的存活率為73%，發展中國家的生存率也可達到57%。由于目前篩查項目的普遍實施，西方發達國家的乳腺癌病人五年生存率可到89%(1995~2000年美國SEER項目數據)[3]。 乳腺癌的治療主要以手術為主，手術方式從乳腺癌根治術，擴大根治術和改良根治術，發展到近年來流行的保乳治療[4]。隨著乳腺X射線篩查項目的實施，早期乳腺癌的發現率增加迅速。乳腺保守療法(BCT)被認為對于原位早期乳腺癌的治療是安全有效的措施。保乳手術可以減少形體的缺陷和心理創傷，被國際上很多乳腺癌中心所采用。但在發展中國家，如中國的10家大型醫院中，保乳手術率僅達到9%。而這些手術往往是在大城市中進行，實施該手術的醫院具有進行放射治療的資格；而在很多農村地區，由于手術技術及設備的落后，早期的乳腺癌仍會采取乳腺改良切除手術，從而造成乳房的缺失(包括單側)[1]。 除了設備技術的緣故外，保乳手術尚有很多的禁忌癥，并不適用于所有的乳腺癌患者。比如，不同象限的多個病灶不適合保乳；術前鉬靶顯示彌散的提示惡性的微小鈣化灶不適合保乳；妊娠和患側乳房有放療史者不適合保乳等。實施乳腺癌改良切除術的患者仍占很大的比例，尤其是在發展中國家[5]。 改良根治術需切除整個乳房，造成了女性第二特征器官的明顯缺陷，病人要經歷身體、形象和自我概念的重大改變。Janni等研究發現，改良根治術病人術后引起更多與體形有關的問題，她們對外觀上的改變更多地感到不滿意，更易感到體形上的變化，由此引起了情緒上的壓抑。乳房重建等方法都可能消除或彌補乳房缺陷所帶來的體形方面的負面影響[6]。 現代社會，乳腺保守手術方式已經成為乳腺切除術的一種替代手術，乳腺癌患者和醫生在選擇手術方式時必需考慮手術后的生存質量問題。術式的選擇必需充分考慮乳癌患者的感受，同時關注她們功能及情感上的完善。美國國立癌癥機構估計將近12.7%的女性將會在她的一生中被診斷為乳腺癌[7]。而乳腺癌不僅會在機能上影響患者，對她們的心理打擊也很大，比如乳腺切除后的抑郁，焦慮，羞辱和偶發的自殺念頭。近年來，放療后的乳腺腫瘤切除術，或者乳腺切除術后的乳房重建，都成為乳腺切除術的替代療法，特別適用于早期發現的癌癥患者。手術方法的療效，除了考慮死亡率外，病人的滿意度及生活質量也應納入評價體系之內。一些研究發現，患者的體態和個人吸引力方面在乳腺重建術后得到提高，盡管情緒、不確定性和沮喪感改善不明顯[8]。 二、乳房再造在乳腺癌手術中的地位及作用 乳房再造雖非“疾病治療性”手術范疇，卻是對審美缺損和心理創傷的補救性手術。對需行全乳切除的病人，再造為她們帶來了再造乳房外型的可能。研究顯示，乳房再造不會對局部復發和總生存率帶來負面影響，因此在不干擾疾病診治和隨訪的前提下，每位乳房切除后的病人都是潛在的再造對象。再造要從腫瘤治療和整形美容兩個角度考慮：①再造后不會干擾乳腺癌的治療和預后，不影響復發的及時檢出和再治療；②再造要達到病人可接受的美容效果，預計到效果不佳時不宜進行。這兩條應當成為考察乳房再造的標準。 總體上，一期再造相對二期再造更有優越性。一期再造能節省時間，提高安全性，降低花費，減輕心理障礙；若是保留皮膚的乳房切除(skin-sparing mastectomy, SSM)則可提高再造乳房的自然度，保留了皮膚神經末梢感覺，又不影響局部復發率。自體組織成為再造組織的首選。帶蒂橫行腹直肌(TRAM)皮瓣、游離TRAM皮瓣、腹壁下動脈穿支(DIEP)皮瓣和背闊肌肌皮瓣再造都是較為常用的選擇。另一些再造方式super-charged TRAM皮瓣、臀大肌肌皮瓣、臀上動脈穿支皮瓣等術式也都有開展[1]。 乳腺癌切除術后及時進行乳房再造與乳腺癌特異性的死亡率，特別是年輕乳腺癌患者的死亡率降低相關。相比對腫瘤特征的和疾病嚴重程度的不適當的調整來說，研究者更傾向于認為這種相關是由于社會經濟因素和獲取關懷的不平衡引起的[9]。 乳房再造術中，填充組織的選擇也是至關重要的。傳統的填充組織包括假體填充物，自體脂肪組織。假體填充組織，比如硅膠，鹽水袋等，具有手術簡單，成本低廉的特點，但是手術后的安全性堪憂。假體移植物的破裂常常造成乳房組織的炎癥，縮緊并最終塌陷，使得患者須經歷二次手術進行移除，再次給患者的身心帶來傷害。近年來，自體脂肪組織作為乳房再造的材料，具有創傷小，不具有排斥性，塑型效果好等優點，在臨床上得到了一定程度的應用。但自體脂肪組織乳房再造最大的缺點便是移植物的重吸收問題，填充術后移植物的存活率低下，50%~90%的脂肪細胞會發生死亡，而使得再造的乳房體積縮小，形態缺失。自體脂肪移植物存活率低，部分原因可以歸結為脂肪干細胞數目較少[10]。為了解決這一問題，研究者又把目光集聚在脂肪來源的干細胞上。 三、脂肪干細胞的乳房再造研究 隨著生物技術的不斷進步，從脂肪組織已可以分離出具有橫向分化能力的干細胞，包括單個核細胞，間充質干細胞等。由于這種多分化潛能細胞來源于脂肪組織，故被稱為脂肪干細胞(adipose-derived stern cells, ASCs)。ASCs被用來作為脂肪填充的輔助手段，以提高脂肪填充物的存活率。 自體脂肪移植在組織缺陷方面的研究和應用已經超過一個世紀。近年來，隨著自體脂肪組織提取技術的不斷標準化，自體脂肪移植被廣泛用作乳腺再造手術的輔助療法。但由于目前普遍采取的自體脂肪組織移植術中，所吸取的脂肪組織需避開血管，而血管周圍的脂肪組織富含脂肪干細胞，因而使得移植所用的脂肪組織缺乏足夠數量的脂肪干細胞，進而使得乳房再造術后的移植物存活率不高[10]。 干細胞輔助的脂肪移植術(Cell-assisted Lipotransfer，CAL)，通過提高移植的自體脂肪組織中的脂肪干細胞數量，刺激乳房再造術后移植物內新生血管的生成，提高移植物的血管分布及增加脂肪細胞的儲備率[11]。移植后的大部分自體脂肪組織在患者體內可以存活下來，幾乎會成為患者身體的一部分。對于實施乳腺癌手術的患者，無論是實施根治術還是保乳手術，為了獲得對稱的自然的再造乳房，CAL無疑是最佳的選擇。 脂肪組織是人體內含量十分豐富的組織。隨著肥胖癥患者的增多，人類脂肪開始“富集”，并漸成為累贅。脂肪可以儲存熱量，但過量儲存會導致脂肪肝、血管硬化。同時，脂肪組織還含有干細胞成分。Zuk[12]等人將脂肪抽吸術后的脂肪細胞(processed lipoaspirate cells，PLAs)收集、消化后進行體外培養研究。經過不同細胞因子的誘導，PLA能夠向骨、軟骨、骨骼肌、脂肪、神經等組織轉化。PLAs經轉化后細胞表面的CD標記物與骨髓干細胞的誘導分化標記物有所不同，如兩者CD49及CD106的表達特征正好相反。經含有胰島素、地塞米松和吲哚美辛的培養液培養后，ASCs可分化為脂肪細胞，胞內富含脂滴，易為油紅染色。 由于人體內含有大量的脂肪組織，經負壓抽吸即可微創獲得足夠的脂肪組織。實驗表明，平均350ml脂肪抽吸物可分離出1×108單個核細胞[13]。因此，脂肪干細胞最大的一個優點便是含量豐富。患者的自體脂肪細胞移植，不會發生排斥反應，減少乳房形態異常及再次手術所帶來的身心創傷。從組織工程角度來講，脂肪干細胞是一種有用的種子細胞來源。脂肪干細胞已成為一種廉價、可大量獲得的自體干細胞，同時不存在醫學倫理學和免疫排斥等問題。 四、結論與展望 干細胞輔助的自體脂肪組織乳房再造術被認為是乳腺全切除手術所帶來的身體缺陷和心理創傷的一種補救術。自體組織乳腺再造術對于患者術后健康相關的生活質量和生存都沒有負面的影響，在乳腺癌高發，患者診斷時期早以及生存率高的現狀下，具有非常廣闊的臨床應用前景。 干細胞輔助的自體脂肪組織所進行的乳房再造術雖具有安全，存活率高，無排斥性，療效好等優點，但干細胞輔助的自體脂肪組織移植仍存在一些問題，需要研究者及臨床醫生進行進一步的研究和驗證。首先，干細胞輔助的自體脂肪組織移植需要在體外進行脂肪干細胞的提取和擴增，體外步驟的安全可控非常關鍵[14]；其次，應用干細胞輔助的自體脂肪組織移植所進行的乳房再造術需要嚴格適用癥的選擇，在符合乳房再造指征的患者內進行開展，以保證安全有效和可控；最后，干細胞輔助的自體脂肪組織乳房再造術涉及到自體干細胞的使用與體外處理，要給予患者充分的知情同意權利，同時兼顧患者生理和心理的雙重需求，不能為了進行乳房再造而忽視了患者自身的安全以及身心的健康。 參考文獻[1]Breast cancer in a transitional society over 18 years: trends and present status in shanghai, China. 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