有關骨髓瘤治療的簡要回顧

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目 錄

前言
什么是骨髓瘤
單克隆球蛋白的產生
流行病學
生理學
骨病
貧血
腎功能損害
其他器官的損害
骨髓瘤的類型
臨床癥狀
分期和預后因素
臨床療效的定義
治療
系統的抗骨髓瘤治療
移植
放療
維持治療
支持治療
復發或難治性病例的治療
不斷涌現的新治療
前言
IFM關于疾病和治療選擇的簡要回顧是關于骨髓瘤的一個總體概述，探討了有關疾病的病理生理學，臨床特征及治療選擇，希望這些信息對健康專家和病人同樣有所幫助。
什么是骨髓瘤
骨髓瘤是骨髓漿細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤和多發性骨髓瘤及漿細胞骨髓瘤是同義詞。惡性增殖的漿細胞或骨髓瘤細胞在骨髓中不斷累積。骨髓中異常積聚的骨髓瘤細胞可導致以下臨床表現：
● 正常的骨髓造血功能遭到破壞，從而導致貧血或白細胞，血小板數量下降。
● 入侵和破壞了骨髓微環境。
● 骨髓瘤細胞產生和釋放單克隆蛋白進入血液循環和尿液。
● 由于正常免疫球蛋白水平下降而使正常免疫功能受抑制，導致感染易感性。白細胞數目減少同樣可引起感染。
漿細胞瘤是由漿細胞組成的局部腫瘤，可存在于骨髓內（髓內的）或骨髓外（髓外的或軟組織）。當存在髓內或髓外的多發的漿細胞瘤時就被稱之為多發性骨髓瘤。
骨髓瘤細胞產生單克隆蛋白
骨髓瘤細胞特有的特征就是能夠產生和釋放單克隆蛋白進入血循環和尿液。骨髓瘤細胞產生單克隆蛋白的數量因人而異。評估骨髓瘤很重要的一點就是要了解骨髓瘤細胞是產生大量，少量還是不分泌蛋白。一旦了解這種蛋白水平和骨髓中骨髓瘤細胞數量之間的關系，就可以了解這一特殊蛋白水平與骨髓瘤瘤負荷之間的關系。單克隆蛋白也叫做M蛋白，骨髓瘤蛋白，副蛋白。
單克隆蛋白是一種免疫球蛋白，或是免疫球蛋白的某一組成部分或片段。骨髓瘤細胞可以發生一種或更多的基因突變，從而導致免疫球蛋白的產生。因此骨髓瘤蛋白具有異常的氨基酸序列或蛋白結構。從而免疫球蛋白的正常抗體功能喪失，分子的三維結構出現異常。
不斷產生的異常免疫球蛋白可以導致一系列后果：
● 血液中不斷積聚或尿液中分泌的過量的M蛋白可以產生單克隆峰。
● 這種異常的單克隆分子可以彼此粘附，或粘附于其他組織，如血細胞，血管壁和其他的血液成分。可以使血流緩慢，導致高粘滯綜合癥(下面會進一步討論)。
● 大約有30%的情況下，尿輕鏈的產生數量要大于組成完整的免疫球蛋白分子所需的重鏈數量。多余的輕鏈被稱為本周氏蛋白。游離的本周氏蛋白分子量為22，000道爾頓，可以自由的隨尿液排出。
● 異常的單克隆蛋白還有一系列其他的特征包括：
●干擾正常的凝血功能，從而導致出血傾向，或促進血液凝固或靜脈炎。
●損害神經系統導致神經病變，或影響血液激素導致代謝功能紊亂。
●游離本周氏蛋白可以彼此粘附，或粘附于其他組織。可以導致:
●淀粉樣變性-本周氏輕鏈呈高度對稱，β折疊的方式交聯在一起，并且沉積在全身各個組織，例如腎臟，神經和心臟或
●輕鏈沉積病（LCDD）-輕鏈以一種更加雜亂無章的方式沉積，但主要是沉積在眼睛和腎臟的小血管。
也有可能這種沉積物既有重鏈片段也有輕鏈片段。這叫做單克隆免疫球蛋白沉積病（MIDD）。
需要提醒大家注意的是由于利用自動化學分析儀分析的骨髓瘤病人的血液標本高粘，或受到化學反應的干擾，常規血液檢測結果可能非常奇怪。
流行病學
在美國，骨髓瘤的平均發病率約為3-4/100，000，約占各類型腫瘤的1%。美國腫瘤協會估計每年大約有20，000的美國人被診斷為骨髓瘤。目前大約有100，000的美國人在接受骨髓瘤的治療。美籍非洲人的發病率要高于畢加索人。例如，洛杉磯美籍非洲人的發病率為9.8/100，000，而畢加索人的發病率為4.3/100，000。男女發病比率為3:2。發病率隨著年齡的增加而增加。診斷方法的提高以及廣大老百姓平均壽命的延長可以解釋為什麼近幾十年骨髓瘤的發病率不斷增長。越來越多的骨髓瘤發病年齡小于55歲，這提示我們在過去60年里環境危險因素的重要性。目前很多研究正在評估骨髓瘤，MGUS和其他相關疾病之間的關聯，及患病的易感性。救火員，從事長期暴露于有毒環境職業的人以及肥胖的人患骨髓瘤的風險增加。食用被重金屬或化學物質污染的海洋食品也是患骨髓瘤的危險因素。其他醫學因素包括免疫功能紊亂，和感染。很多試驗正在致力于研究骨髓瘤基因的危險因素。
表格1 骨髓和相關單克隆丙種球蛋白病
系統名稱
新名稱
定義
MGUS（意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥）
MGUS（無改變）
存在單克隆細胞
無潛在疾病
骨煙型骨髓瘤或惰性骨髓瘤
無癥狀性骨髓瘤
比MGUS疾病程度高
但無臨床癥狀或器官損害
骨髓瘤
癥狀性骨髓瘤
存在單克隆蛋白
存在一項或多項器官損害
C-----高鈣血癥（>10mg/L）
R-----腎功能損害（肌酐>2mg/L）
A-----貧血(血紅蛋白<10g/dL)
B-----骨病(溶骨性病變或骨質疏松)
診斷癥狀性骨髓瘤需要一項或以上表現
病理生理學
骨髓瘤細胞不受控制的生長可以引起一系列后果，包括骨骼破壞，骨髓造血功能障礙，血容量和血粘滯性增加，正常免疫球蛋白功能受抑制，以及腎功能損害。但是，該疾病仍可以很多年表現為沒有任何臨床癥狀，正如MGUS討論中所說明的。在出現臨床癥狀的階段，最常見的表現為骨痛。
在診斷時血漿和/或尿中M蛋白已經明顯升高了。骨髓瘤的病理生理學特征在表格2中進行了總結。
骨病
自從1844年第一次認識骨髓瘤以來，異常M蛋白的存在就和骨破壞聯系在了一起。直到最近才弄清楚具體的發病機制。第一條線索就是在骨破壞的局部同時存在骨髓瘤細胞和異常增多的破骨細胞。從觀察到骨髓瘤細胞能夠產生破骨細胞刺激因子（OAFS）到進一步分辨出局部細胞活素例如IL-1β，IL-6，TNF-α及-β；化學因子例如MIP-1α；細胞-細胞粘附因子包括avβ3黏合素分子，以上均能夠增加破骨細胞數量和活性，骨病的發病機制被逐漸揭開。最近，人們發現了一種被叫做RANK配體（RANKL）的物質，它是破骨細胞活性的重要調節因子。目前有研究在評估特異性RANKL抑制劑的臨床療效，它們被命名為RANK.Fc和OPG，已經被批準用于實驗室研究和早期臨床試驗。
一個全新的發現是由Little Rock group 觀察到的溶骨性病變與局部產生的一種叫做DKK-1蛋白有關。這將是另一新的靶向治療的靶點。
除了破骨細胞被激活以外，骨髓瘤骨病另一特征為成骨細胞受到抑制，后者對新骨的生成和骨重建尤其重要作用。破骨細胞和成骨細胞相互平衡才能有正常的骨重建和修復。關于骨髓瘤這一平衡被打破的機制正在進行研究。HMG-CoA還原酶抑制劑可以增加成骨細胞活性，促進骨重建是一個重要的新發現。此外，萬珂也表現出了促進骨重建的作用，同時它還是一種抗骨髓瘤藥物。有關這些藥物在治療骨髓瘤中的作用正在進一步研究。
貧血
貧血是骨髓瘤的特征性表現。盡管骨髓紅系造血前體細胞受到排擠毫無疑問是引起貧血的原因，但骨髓微環境中的細胞活素和粘附分子特異性地抑制紅細胞的生成，是一種更實用的解釋。
表格2 病理生理學架構
骨骼改變
l 獨立的或多發的溶骨性破壞
l 彌漫的骨質疏松
骨破壞相關表現
l 血鈣升高
l 高尿鈣（尿中鈣升高）
l 骨折
l 身高縮小（脊椎壓縮）
髓外骨髓瘤（少見）
l 累及軟組織，主要在頭頂部；也見于肝、腎或其它組織
外周血
l 貧血
l 異常凝血
l 白細胞減少
l 血小板減少
l 漿細胞白血病
l 循環單克隆B淋巴細胞（骨髓瘤前體細胞）
血漿蛋白改變
l 高蛋白血癥（蛋白升高）
l 血量超常
l 單克隆免疫球蛋白（IgG、IgD、IgA、IgM、IgE或單一輕鏈）
l 隔離間隙縮小（低血鈉）
l 血ß2微球蛋白升高
l 血蛋白下降
l 血IL-b和CRP升高
腎功能異常
l 蛋白尿
l 腎小管功能障礙
l 淀粉樣變性和腎功能損害
TNF-α已被證實可以抑制EPO的生成。然而，活躍的骨髓瘤由于各種因素復雜的相互作用，不僅僅導致貧血，還可以導致中性粒細胞減少，有時導致血小板升高或減少。白介素-6（IL-6）是引起血小板升高的主要因素。嗜堿性粒細胞，嗜酸性粒細胞和單核細胞也可以升高。成功的治療骨髓瘤和應用EPO可以改善貧血癥狀。
腎功能損害
腎功能損害是骨髓瘤病人常見的并發癥。然而，這并不意味著每個病人都有腎損害。有些病人，骨髓瘤蛋白，尤其是本周氏輕鏈可以導致腎功能損害，具體發病機制包括由于大量輕鏈沉淀導致腎小管損害，骨髓瘤蛋白沉積導致的淀粉樣變性，以及由于選擇性的腎小管損害導致的Fanconi綜合征。Fanconi綜合征是一種選擇性的腎小管損害，有大量氨基酸和磷酸鹽泄露至尿中，進一步引起代謝性骨病。
其它引起多發性骨髓瘤腎功能損害的重要因素還包括血鈣和尿酸水平升高，感染，以及一些藥物，例如腎毒性抗生素，非甾體類類藥物（NSAIDS）及診斷研究所用的造影劑。一項重要的新發現就是MRI檢查所用的對照藥物Gadolinium具有潛在毒性。有腎功能問題病人應同他們的醫師進行討論。了解潛在的腎功能損害和保持足夠的液體攝入量對骨髓瘤病人避免各種有害因素的影響至關重要。
其他器官損害
骨髓瘤細胞可以在骨髓或很多組織部位積聚，從而導致一系列并發癥。
● 神經系統損害-骨髓瘤病人神經組織由于骨髓瘤蛋白抗神經系統的一種直接抗體作用或淀粉樣纖維沉積而導致功能受損。上訴因素可導致周圍神經病變，要注意與其他原因導致的神經病變進行區別，例如糖尿病。由于骨髓瘤病人感染的易感性，神經組織的病毒感染十分普遍，尤其是水痘帶狀皰疹和Bell′s腦癱。
● 漿細胞瘤-無論是骨骼還是軟組織，漿細胞瘤都可以造成神經，脊髓甚至腦組織的壓迫和移位。這種壓迫是一種醫學上的急癥，需要立即應用大劑量類固醇治療，放療或神經外科手術。
● 感染-感染的易感性是除骨病以外骨髓瘤病人最重要的特征。感染易感性的具體機制尚不完全清楚。骨髓瘤存在的活躍的骨髓瘤細胞可以導致正常的免疫功能受損，包括正常的抗體的產生，受損的T淋巴細胞功能，激活但是異常的單核細胞和巨噬細胞功能。一些研究發現，激活的巨噬細胞釋放的一種因子可以增強骨髓瘤的活性，抑制正常免疫球蛋白的產生以及T淋巴細胞功能。
骨髓瘤病人易于感染病毒和細菌，如肺炎球菌。然而，由于粒細胞缺乏，高劑量化療的影響以及局部置入導管，骨髓瘤病人在治療過程中可以發生任何一種細菌，真菌和機會性感染。
骨髓瘤的類型
單克隆蛋白的類型引人而異。最常見的類型是IgG，最少見的類型是IgE。表格3顯示了不同類型的骨髓瘤所占的比例。每種類型疾病表現都有輕微的不同。例如，IgA型骨髓瘤多見骨髓外侵潤（髓外骨髓瘤），而IgD型骨髓瘤更多見漿細胞白血病和腎功能損害。
表格3 單克隆蛋白類型(%)
1. 血漿
IgG
IgA
IgD
IgE
%
52
21
2
<0.01
總計
75%
2．尿（本周蛋白或單輕鏈）κ或λ型
11%
3．2種以上單克隆成分
單純重鏈
無單克隆副蛋白質
<1%
<1%
<1%
2%
4. IgM(與MGUS相關的少見的骨髓瘤)
12%
100%
臨床癥狀
大約70%的病人會出現不同程度的疼痛，通常發生于后背和肋骨。突然發生的嚴重的疼痛往往是骨折或脊髓受壓的信號。體重減輕比較少見。
中性粒細胞減少和低丙種球蛋白血癥增加了感染的可能性。盡管肺炎鏈球菌肺炎是目前骨髓瘤病人最常見的感染，但其他細菌例如鏈球菌和葡萄球菌現在也較常見，嗜血桿菌感染和皰疹病毒感染也可以發生。
大約有30%的病人在診斷時存在高鈣血癥，可以引起疲倦，口渴及惡心。鈣鹽沉積可以導致腎功能惡化。值得一提的是，近幾年新診斷的骨髓瘤病人高鈣血癥的發生率已經降至10-15%，可能與診斷提前有關。高粘滯血癥，與高骨髓瘤蛋白水平有關，可以引起一系列癥狀，例如靑腫，鼻出血，視物模糊，頭疼，消化道出血，嗜睡以及一系列缺血性神經系統癥狀。大約不到10%的骨髓瘤病人可以發生高粘滯綜合癥。大約50%的巨球蛋白血癥患者可發生高粘滯綜合癥。血小板減少以及單克隆蛋白影響凝血因子功能和血小板，均可以進一步加重出血。
神經系統受累因部位不同而有不同癥狀。較常見的是脊髓受壓，腦膜炎和腕管綜合癥。前兩者與漿細胞腫瘤形成或侵潤有關，腕管綜合癥則與淀粉樣物質沉積有關。
分期和預后因素
骨髓瘤病人的預后是由具體病人體內骨髓瘤細胞的數量和特性所決定的。這些特性包括骨髓瘤細胞的增殖速度，單克隆蛋白產生的速度，以及是否分泌一些細胞活素和化學物質損害其他的組織，器官，或機體功能。1975年，Durie/Salmon分期標準發布（見表格4）。Durie/Salmon分期標準得到了全世界的廣泛應用。然而，很多工作組推薦更精確，更簡單的新的分期和預后標準。2005年，IMF由國際骨髓瘤工作組（IMWG）贊助發布了新的分期標準。臨床和實驗室數據來自10，750例初治的癥狀性骨髓瘤病人，他們來自17各國家，分布在北美洲，歐洲和亞洲。血漿β2微球蛋白，血漿白蛋白，血小板數，血肌酐和年齡成為重要的預后因素。
綜合血漿β2微球蛋白和血漿白蛋白提出了最簡單，最有有力的三期分類方法。新的國際分期標準（ISS）是經過充分驗證的，見表格5。ISS是一種簡便的分期方法，已經得到了廣泛的應用。
根據FISH，骨髓細胞遺傳學診斷以及β2微球蛋白，乳酸脫氫酶（LDH），白蛋白可以將骨髓瘤進一步分為遺傳高危組和標危組。這一分類方法對治療有重要指導意義。高危組病人是指有以下情況者：t(4;14)，t(14,16)，t(14,20)，17p-，13號染色體缺失或超二倍體。血漿LDH升高（＞正常上限2倍）或β2微球蛋白升高（＞5.5mg/l）也被認為是高風險的指標。該分類標準確定有25%的高遺傳風險的骨髓瘤病人在常規治療后疾病早期出現進展。
表4 Durie和Salmon分期系統
分期
標準
瘤細胞塊(全身的瘤細胞數)
I期
達到下列所有標準:
血紅蛋白值<1Og/dl
血清鈣值正常或<10.5mg/dl
骨X線:正常骨結構（0度)
或只有孤立性骨漿細胞瘤 低M-成份產生率:
IgG值<5g/dl
IgA值<3g/dl
尿電泳單克隆性輕鏈<4g/24小時
6，000億
II期
既不符合I期，也不符合III期
6，000-12，000億
III期
達到一項或幾項下列標準: 血紅蛋白值<8g/dl
血清鈣值>12mg/dl
高度溶骨性病變（3度)
高M-成份產生率
IgG值>7g/dl
IgA值>5g/dl
本周氏蛋白> 12g/24小時
>12，000億
亞類
A:腎功能相對正常(血清肌肌酐值<2.0mg/dl)
B:腎功能異常(血清肌肌酐值 ≥2.0mg/dl)
舉例: I期A(低瘤塊伴腎功能正常) III期B(高瘤塊伴腎功能異常)
表格5 國際分期標準（ISS）
分期
標準
I
血漿ß2微球蛋白‹3.5mg/l
血白蛋白≥3.5g/dl
II
既不符合I,也不符合III
II
血漿ß2微球蛋白≥5.5mg/l
臨床反應的定義
新的國際骨髓瘤工作組統一的療效標準見表格7. M成分的改善必須同時伴有臨床癥狀的改善（骨痛減輕，紅細胞數升高等）。如果有殘留病灶存在，剩余耐藥骨髓瘤細胞的特性決定了預后。耐藥骨髓瘤細胞的百分比由治療前腫瘤負荷或分期決定。直到沒有任何骨髓瘤存在的跡象或雖有可測量的殘留病變，但疾病進入了平臺期，病人才從高風險進入了低風險狀態。要求到達平臺期的時間是不同的，從3-6個月（起效快）到12-18個月（起效慢）。
隨著治療的進展，盡可能準確的評價治療療效就變得越來越重要。除了要考慮療效的大小，用PR（改善≥50%）或VGPR（≥90%）來表示，還必須考慮起效的時間或持續的時間。兩個重要的參數是：
● TTP-疾病進展時間：從開始治療到發生復發。
● PFS-無疾病進展生存期：病人持續緩解的生存期長短。
﹡緩解通常指緩解（至少PR即改善≥50%）至少持續6個月。
治療
回顧
自從1962年發現馬法蘭以來，各種各樣的聯合化療方案被使用，并且希望通過高劑量化療聯合骨髓移植（BMT）或外周干細胞移植（PSCT）來提高療效。在標準的BMT或PSCT中，移植就是用正常骨髓干細胞來挽救體內被高劑量化療（通常是馬法蘭）摧毀的干細胞。目前關于骨髓瘤的最佳治療還沒有達成共識。然而，下面內容可以提供一些幫助。
排除MGUS或無癥狀性骨髓瘤
最重要和首先要解決的問題就是是否需要進行治療。MGUS和無癥狀性骨髓瘤病人只需要密切觀察，而不需要治療。目前還沒有哪一種治療能夠增強早期骨髓瘤病人的免疫調節，減少疾病進展的可能性。然而，目前很多試驗正在研究早期治療是否有所幫助。雙磷酸鹽可用于早期骨病的治療。EPO可用于單純貧血的病人。
如果癥狀性骨髓瘤疾病出現進展，表現為M成分升高和/或已經出現或即將出現臨床問題或CRAB癥狀（表格1），推薦進行特效的抗骨髓瘤治療。出現由骨髓瘤或骨髓瘤蛋白引起的骨質破壞（溶骨性病變或骨質疏松），腎功能損害，進行性血細胞數下降（例如貧血，粒細胞缺乏），血鈣水平升高，神經損害，或其他顯著的器官或組織損壞就必須進行治療。以上這些需要進行治療的表現可以歸納為CRAB:高血鈣；腎功能損害；貧血；或骨病。所有治療的目的都是解決臨床問題和更好的控制疾病。治療方案歸納見表格6，最常見的化療藥物見表格8。
表格6骨髓瘤治療方法
1. 化療
2. 高劑量化療聯合移植
3. 放療
4. 維持治療
5. 支持治療
EPo 止痛
雙磷酸鹽 生長因子
抗生素 支架/圍腰胸衣
運動
急癥治療（例如透析，血漿置換，手術，放療）
6. 耐藥或復發的治療
7. 新治療
l 反應停和雷那利度胺
l 萬珂（蛋白酶體抑制劑）和第二代蛋白酶體抑制劑（臨床試驗中）
l Doxil
l 三氧化二砷和ZIO-101（臨床試驗）
l 非清髓移植
l 熱休克蛋白-90抑制劑（臨床試驗）
l IL-b和VEGF耙白治療藥物（臨床實驗）
l 組蛋白去乙酰化酶抑制劑（臨床實驗）
表格7國際骨髓瘤工作組統一的療效標準
Scr（嚴格完全緩解）
CR并加一下幾點：
l 血游離輕鏈正常
l 經免疫組化和免疫熒光證實骨髓內沒有克隆性漿細胞存在
CR（完全緩解）
l 血和尿免疫固定電泳陰性
l 不存在任何軟組織漿細胞瘤
l 骨髓內漿細胞≦5%
VGPR（非常好的部分緩解）
l 免疫固定可以檢測出血和尿M蛋白，但血清電泳不存在
l 血清M蛋白水平下降90%以上加尿,M蛋白水平<100mg/24h
PR（部分緩解）
l 血清M蛋白量下降>50%以及24小時尿M蛋白下降≧90%或者<0.2g/24h
l 如果血尿M蛋白不可測定時（血M蛋白<10g/L；24h尿M蛋白<0.2 g），要求血清單克隆游離輕鏈與非單克隆游離輕鏈之間的差值縮小≧50%
l 如果血尿M蛋白和血清游離輕鏈（單克隆游離輕鏈<10mg/L）都不可測定時，而骨髓漿細胞比例≧30%，則要求骨髓內漿細胞數目減少≧50%。
l 除了上述標準外，如果存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤大小縮小≧50%
SD（疾病穩定）
不符合CR、VGPR、PR或疾病進展標準
表格8 最常用的化療藥物
藥名
其它治療名
評價
馬法蘭
（M）
左旋溶肉瘤素
（口服或靜脈注射）
最好的單藥治療藥物
環磷酰胺
（C或CY）
環磷酰胺
（口服或靜脈注射）
與M療效相似，單GI和GV毒性大，對骨髓干細胞損傷小
BCNV
（P）
雙氧乙基亞硝胺
（靜脈）
與M和C相似，單療效更弱，尤其是骨髓
強的松
（P）
強的松龍
（通常口服）
與M、C、B聯合療效好，不產生骨髓抑制
長春新堿
(V或O)
硫酸長春新堿
（靜脈注射）
作用溫和，常用于聯合治療
（VAD、ABCM、VMCP-VBAP）
地塞米松
（D）
地塞米松
(口服或靜脈注射)
與強的松相似，但作用更強，副作用大
白消安
（B或BV）
馬利蘭
（口服或靜脈注射）
與M或C相似，通常作為高劑量治療聯合移植的一部分
VP-16
足葉乙堿
作用較溫和，單用或聯合治療
萬珂
（B，V或P）
萬珂
（靜脈）
單藥或聯合治療
反應停
（T）
反應停
（口服）
推薦與地塞米松聯合使用或用于其它聯合治療
雷那利度胺
（R或L）
雷那利度胺
（口服）
推薦與地塞米松聯合或用于其它治療
表格9
MP
初始的標準治療方案
CP
MP替代治療
VBMCP(M2)
東歐常用的聯合化療
與MP相比可以有效提高療效和生存率
VMCP/VBAP
SWOG創立的聯合方案，美國西部常用
與M2相比毒性增加，療效增加不大
ABCM
歐洲常用的聯合方案，尤其是英國
與MP相比沒有什么優勢
VAD
常作為MP替代治療，尤其對：
侵襲性骨髓瘤
不損害腎功能
高劑量化療聯合移植
D或MD或CD
單用D或聯合M或C可作為VAD替代治療
可避免4天靜脈輸液
TD
（反應停/地塞米松）越來越流行的一線治療方案
尤其是擬行SCT的患者
MPT
（MP加反應停）增加MP療效
VMP
（MP+萬珂）推薦為一線治療
RD或Rd
越來越流行的一線治療方案，尤其適合執行SCT的患者
D=足量的地塞米松；d=低劑量地塞米松，每周一天
MPR
（MP+Rev）增加MP療效
BD或VD
（萬珂/Dex）推薦為一線治療
1系統的骨髓瘤治療
前言
自從1962年發現馬法蘭，第一個治療骨髓瘤的方案產生了。盡管目前這種單純口服馬法蘭和強的松的治療方法仍然很有效，但很多因素影響了該方案的選擇。
● 馬法蘭可以損害正常的骨髓造血干細胞，因此擬行干細胞采集的病人盡量避免使用。
●因為年齡（>70歲）已經不是干細胞采集和移植的絕對禁忌，每個具體的病人要結合具體情況評估干細胞移植的可行性。
不能進行干細胞移植病人推薦的標準劑量的化療方案
隨著新藥反應停，萬柯和雷那利度胺的出現，治療方案發生了很大變化。盡管馬法蘭/強的松方案（MP）仍然是老年患者的選擇，但是對于不適合做移植的病人有兩種新的聯合方案要優于MP（表格9）：馬法蘭/強的松/反應停（MPT）和萬柯/馬法蘭/強的松（VMP）。除此之外，反應停聯合地塞米松和雷那利度胺低劑量地塞米松也是非移植患者的選擇。
馬法蘭/強的松/反應停(MPT)-3個隨機臨床試驗對MP和MPT進行了比較。結果都顯示MPT緩解率更高，緩解時間更長，無疾病進展時間（PFS）更長。
萬柯（VELCADE）/馬法蘭/強的松（VMP）-最近一項大型隨機實驗（VISTA實驗）包括682例病人，中位年齡為71歲，結果顯示VMP療效優于MP。VMP在緩解率，緩解時間，及總生存時間上均具有優勢。最需要注意的是有13%應用VMP化療的病人會出現嚴重的（3-4級）周圍神經病變。盡管大多數神經病變可以得到減輕，但這還是值得大家注意的。
反應停/地塞米松（Thal/Dex）和雷那利度胺/低劑量地塞米松（RevloDex）-在美國，反應停/地塞米松是新診斷骨髓瘤病人最常用的方案。它現在已經取代了VAD和MP。比較反應停/地塞米松和地塞米松兩個方案，前者具有明顯優勢，但是發生深靜脈血栓(DVT)的風險也有所增加：反應停/地塞米松組為17%，而單用地塞米松組為3%。
隨著反應停/地塞米松被推薦用于復發病例和正在進行的令人期待的有關一線治療方案的實驗，反應停/地塞米松聯合方案成為另一誘導治療的選擇。重要的ECOG實驗對雷那利度胺聯合低劑量地塞米松（每周一次）與雷那利度胺聯合常規劑量地塞米松（4天一次）進行了比較并取得了很好的結果。因此雷那利度胺聯合低劑量地塞米松成為誘導治療又一選擇。唯一需要慎用的是希望將來可以進行干細胞采集的病人。Mayo工作組指出有一小部分干細胞產量很低的病人在應用RevloDex方案誘導治療后單用Neupogen生長因子很難采集到足夠的干細胞用于移植。
不適合移植病人的推薦初始治療
Ⅲ期臨床試驗結果強力推薦MPT和VMP作為選擇。還需要進一步隨訪來評估MPT和VMP的長期療效。初步數據顯示VMP可以克服異常染色體這一不良預后因素的影響。DVT高風險是MPT值得關注的問題，但VMP并不存在這一問題。MPT可以完全口服治療，而VMP需要靜脈注射萬珂。MPT和VMP都有發生周圍神經病變的風險。VMP引起的周圍神經病性疼痛值得關注。
可以根據臨床情況選擇單用MP或反應停/地塞米松或雷那利度胺/低劑量地塞米松。
計劃采集干細胞
近20年一線或誘導治療方案發生了很大的變化。
VAD化療方案-早在1984年提出的VAD方案作為誘導治療已經替代MP和CP。主要是由于該方案在取得療效的同時不損害正常骨髓造血干細胞。相反，顯著不良反應包括感染和血液凝固問題。高劑量地塞米松，VAD方案的一部分，對于早期進展性疾病或腎功能損害等需要盡快控制病情，以解決緊急醫學問題的病人時有所幫助的。出現這類問題時簡單的選擇就是單用地塞米松。它可以顯著改善臨床情況，同時不會減少血細胞數，不需要靜脈置入導管進行為期4天的輸液。反應停/地塞米松，雷那利度胺/地塞米松，萬柯聯合或不聯合地塞米松與VAD相比都可以取得更好的療效。顯然，有很多方案可以替代VAD，但是哪一種是最佳方案還需要探討。
反應停/地塞米松（Thal/Dex）-因為Thal/Dex成功的治療復發病例，很多工作組推薦反應停作為一線治療。Mayo Clinic study聯合脈沖式地塞米松和反應停治療有效率為64%。隨后來自ECOG的Ⅲ期臨床試驗對反應停聯合地塞米松和單用地塞米松進行了比較，前者有效率為68%，后者為46%。由于68%的有效率與VAD方案相當，而VAD存在上述不良反應，反應停/地塞米松聯合治療很快成為主要的一線治療方案。很多研究正在進行。MM003試驗包括470例新診斷的骨髓瘤接受Thal/Dex或單用地塞米松治療，聯合治療明顯延長了疾病進展時間，提高了有效率。聯合治療DVT發生率為17%，但用地塞米松為3%。很多問題尚未解決，包括反應停的劑量，地塞米松的劑量，進度表，以及伴隨的支持治療，例如預防性抗凝治療。目前，推薦反應停每天口服200mg，盡管低劑量例如50-100mg可以取得同樣療效，毒性反應更低。因此，反應停/地塞米松被強力推薦為一線治療方案。
VELCADE-2008年6月萬柯被推薦用于一線治療。盡管萬柯單藥非常有效，但還是希望它能主要用于聯合治療。現在有一系列萬柯聯合方案可供選擇:
● 萬柯/反應停/地塞米松（VTD）-Cavo等在一項包括256例病人的隨機試驗中對反應停/地塞米松和VTD進行了比較。經過3周期（21天一周期）治療后，VTD的完全緩解率（CR）加VGPR率明顯高于反應停/地塞米松（60%：27%）。
● 萬柯/地塞米松：VAD-很多研究顯示萬柯/地塞米松作為早期治療總有效率（ORR）為70%-90%。最近一項試驗報告，Harousseau等對萬柯/地塞米松和VAD最為移植前誘導治療進行了比較。CR+VGPR為:移植前，萬柯/地塞米松為47%，VAD為19%；自體干細胞移植后，萬柯/地塞米松為62%，VAD為42%，均有顯著性差異。
● 其他萬柯聯合方案-目前正在對大量萬柯聯合方案進行評估。很多Ⅱ-Ⅲ期臨床試驗得出了有前途的結論，包括：VCD（萬柯/環磷酰胺/地塞米松）；VDoxil±Dex；VRd（萬柯/RevloDex）；VCRd（萬柯/環磷酰胺/ RevloDex）。還需要時間來觀察那種聯合方案療效最好，耐受性最好。
雷那利度胺聯合方案用于移植前治療-大體上，計劃進行干細胞采集和移植的病人可以選擇REV/Dex作為誘導治療，盡管到目前為止還沒有試驗顯示其優越性。誘導治療效果顯著，與萬柯聯合方案相當。干細胞采集需要生長因子加環磷酰胺或plerixafer（Mozobil）與單用生長因子（Neupogen）。還需要進一步研究雷那利度胺用于移植前治療的作用。
移植病人推薦的誘導方案-Ⅲ期隨機試驗推薦的方案包括；
● 反應停/地塞米松（TD）
● 萬柯/地塞米松（VD）
● 萬柯/反應停/地塞米松（VTD）
● 雷那利度胺/低劑量地塞米松（RevloDex）
所有4個方案均可以迅速起效，并取得很好的療效。TD和Rd只需要口服；VTD和VD需要靜脈注射萬柯。TD和Rd發生DVT的風險增加，需要阿司匹林或其他抗凝治療。萬柯方案更容易發生周圍神經病變。
根據每一個病人選擇最佳的治療方案是我們面臨的挑戰。我們必須考慮治療早期的風險，有效率，和緩解時間長短，DVT和周圍神經病的風險，方便性及費用。如果存在基因的高風險特征和/或腎功能損害我們更傾向于萬柯聯合方案。
表格10 監測療效的實驗室檢查
血化驗
常見的血細胞數
化學小組
肝功能監測
骨髓瘤蛋白檢測（血漿蛋白電泳加免疫固定電泳）
血漿游離輕鏈
血漿ß2微球蛋白
CRP
外周血標記指數
血漿EPo水平
尿
尿常規分析
24小時尿測定蛋白總量，電泳和免疫固定電泳
如果血肌酐升高，測定24小時尿肌酐清除率
骨評價
骨骼X線檢查
特殊情況下MRI/CT掃描
如果疾病狀態不明確，全身PET/FDG掃描
測定基礎骨密度，以評價雙磷酸鹽效果
骨髓
診斷性穿刺和活檢，定期監測
評價預后的特殊檢查，查找多發核型和FISH異常
其它檢查
淀粉樣變性
神經病變
腎或感染并發癥
2移植
高劑量化療聯合自體干細胞移植
● 自體干細胞移植的作用已經進行了充分地評價。
● HDT聯合自體干細胞移植可以提高骨髓瘤病人的有效率和生存期。然而，這一治療方法仍然不能治愈疾病：不幸地是大于90%的病人出現復發。
● HDT作為一線治療完全緩解率為 24%-75%。
● HDT作為一線治療部分緩解率為75%-90%。
● HDT平均總生存時間為4-5年。
● 發病率和死亡率-隨著目前生長因子，抗生素和其他支持治療的發展，HDT相關死亡率很低:＜5%。大多數治療中心單用馬法蘭（劑量為200mg/m2）作為預處理方案。因為全身放療(TBI)可以增加毒性，沒有明確的改善生存期的作用，很少有治療中心推薦TBI作為預處理方案。
● 針對提高生活質量和經濟費用方面對HDT和常規劑量化療進行了比較。Nordic骨髓瘤研究顯示HDT可以提高生活質量，延長生存期（平均生存期為62個月:44個月），但增加了費用。
目前推薦
HDT聯合自體干細胞移植強力推薦作為新診斷的癥狀性骨髓瘤病人的一線治療方案。
a. 標準方案為馬法蘭200mg/m2。全身放療不作為推薦。
b. 不推薦進行干細胞凈化，因為會增加費用支出而不會有額外的臨床受益。
c. 目前推薦外周血干細胞替代骨髓，因為前者易于采集和植入。
d. 移植前方案如前述。
e. 很多新的聯合治療方案已經推薦為移植前方案。
表格11 高劑量治療
類型
優點
缺點
單次自體移植
l 50%緩解率
l 總生存率至少與標準化療相當，對血漿高ß2微球蛋白的病人療效更好
l 能夠達到真正緩解或長期治愈的治療
l 新的預處理方案能夠獲得真正的完全緩解
l 與標準化療復發模式相似
l 毒性更高，價格昂貴
l 病人是否能真正從移植獲益還不確定
l 仍需要維持治療
雙次自體移植
l 2002年法國更新的結果顯示沒有達到CR或VGPR的病人可以提高生存率
l 序貫移植可以取得更好的療效
l 與單次移植相比，雙次移植作用尚不明確
l 與單次移植相比毒性更高，價格更高
l 第一次移植后如果達到CR或VGPR，不會提高生存率
傳統的異基因移植
l 骨髓或干細胞不含有骨髓瘤細胞
l 移植物抗骨髓瘤作用可以延長緩解期
l 及時全相合，早期并發癥甚至死亡率仍很高（25-30%）
l 發生不可預測并發癥的風險
l 年齡限制：<55
l 與自體移植相比毒性更高，更昂貴
小異基因移植
l 毒性小
l 預處理方案更容易耐受
l 導致抗骨髓瘤免疫移植
l 無特定的抗骨髓瘤化療方案
l 仍然存在移植物抗宿主病
l 充分受益尚不明確
l 早期死亡率大約17%
雙細胞移植
l 移植細胞中不含有骨髓瘤
l 較異基因移植風險小的多
l 沒有移植物抗骨髓瘤作用
l 雙細胞年齡<55
在初次復發時進行自體干細胞移植的作用
在自體移植決策過程中還需要了解等到復發時再進行移植的效果如何。法國兩個隨機試驗顯示等到復發時進行移植并不會縮短總生存時間。生活質量也是要考慮的重要因素。一方面，如果移植不作為第一位考慮的治療，那么需要進行其他的治療，包括維持治療，伴有相應的毒性和不良反應。另一方面，延遲移植，對某些病人來說是一種更好的個人選擇。
采集和儲存干細胞以備后用
如果不立即進行移植，很多治療中心并不情愿采集干細胞。這是由于受到采集和儲存干細胞費用/使用，以及很多其他因素的限制。盡管如此，很多病人盡管并不打算立即進行高劑量治療，他們還是希望能夠采集他們的干細胞。
目前推薦
a. 采集干細胞以備后用要根據病人具體情況而定。
b. 儲存干細胞以備今后使用是有醫學和科學根據的。
c. 延遲移植是一種可行的方案。二次移植是一種可行方案，尤其是第一次緩解時間大于2年的病人。
雙次移植或序貫移植的作用
● 目前雙次移植和單次移植相比優勢尚不明確。
● 雙次移植的效果是很好的（Arkansas 大學進行的Total Threapy Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ）。平均總生存期為68個月，某些分支的小組生存期更長。Total Threapy Ⅲ 聯合使用萬柯，可以使起效更快，并提高有效率，盡管病人有某些危險因素存在，包括高齡，高LDH，異常染色體。
● 最近的對比試驗，包括法國隨機試驗，顯示可使一部分病人，尤其是未達到完全緩解(CR)的病人受益。
目前推薦
a. 目前，計劃的序貫移植仍然是一種臨床試驗選擇，應該在研究中心進行。
b. 第二次移植對第一次移植療效較好，復發在2年后發生的病人是有益的和可行的。
c. 如果允許，強烈推薦保留和儲存干細胞以用于第二次移植。
異基因移植的作用
● 有關異基因移植的療效已經進行了充分的評價。
● 盡管最近20年醫學有了很大進步，異基因移植，即使完全相合，用于治療骨髓瘤仍然是一種高風險的過程。早期治療相關的發病率和死亡率仍然很高。即使在臨床經驗最豐富的治療中心，危險分層最好的病人，早期死亡率最少為15-20%。在其他中心經常報道20-30%或更高的死亡率。骨髓瘤病人肺部并發癥通常是最危急的。
● 異基因移植的優勢在于移植物中不含有骨髓瘤細胞和具有移植物抗骨髓瘤作用。但是，盡管有這些優勢，長期治愈還是很少的。經過長期隨訪，每年復發率大約在7%左右。移植物抗宿主病仍然是未解決的問題，需要治療并降低了生活質量。
● 通過注射供者的淋巴細胞可以增強移植物抗骨髓瘤作用。
● 目前異基因非清髓性或小移植治療骨髓瘤很受關注。目的是利用其移植物抗骨髓瘤效應，同時降低完全異基因移植的毒性反應。然而，盡管可以取得抗骨髓瘤作用，但仍然有急性（45%）和慢性（55%）移植物抗宿主病的高風險存在。
目前推薦
a. 傳統的全相合異基因移植很少推薦為首要的治療方法，因為風險太高。
b. “小”異基因移植是很有前途的治療方法，它還需要在臨床試驗中進一步做出評價。
c. 同卵雙胞胎或同源的移植較為安全，可以取得很好的療效，如果有同卵雙胞胎提供骨髓，可以推薦該治療方案。
3.放療
放療是一種重要的治療骨髓瘤的方法
如果病人局部出現嚴重問題，例如骨破壞，嚴重疼痛，和/或脊髓或神經壓迫，局部放療可以取得很好的療效。主要不良反應是放療可以永久的損害治療部位的骨髓干細胞。盡量避免覆蓋大量正常骨髓的大范圍的放療。通常治療主要是依靠系統化療全面控制疾病，特殊部位可以采取局部放療。
全身放療
全身或持續放療可作為高劑量治療聯合移植或復發難治骨髓瘤整體治療方案的一部分。盡管過去作為移植前的預處理方案，但近期研究發現它并不能提高療效，相反卻增加了毒性。因此，TBI不再推薦為預處理方案。難治性病人，持續半身放療可以暫時控制疾病。但很難長時間維持，尤其是那些侵襲性，活躍的骨髓瘤。大范圍的放療還可以摧毀正常骨髓。
4.維持治療
干擾素-在過去15年，很多研究者證實了干擾素的療效，這是一種配合標準或高劑量治療可以延長緩解期的藥物。同時也有相反的結論出現，但還是證實可以輕微延長緩解期。大多數研究者認為，干擾素在治療骨髓瘤中的作用雖小，但還是明確的。
強的松-很難找到一種治療方法能夠延長骨髓瘤的緩解期和生存期，而不降低生活質量，例如干擾素。然而，新研究證實了早在1980s發現的強的松是一種有效的維持治療藥物，優于干擾素。強的松每周治療3次（開始劑量50mg）毒性可以耐受，可以同時延長緩解期和生存期。特殊的好處是病人應用多年強的松治療不會產生耐藥。然而，我們要警惕長期使用的副作用，通常需要逐漸減量。
免疫調節藥物（IMiDs）-正在統計有關數據評價反應停在維持治療中的作用。早期結果令人鼓舞。但用反應停或聯合使用激素是有益的。周圍神經病變是長期使用反應停的主要問題。
雷那利度胺-評價MPR治療后應用雷那利度胺作為維持治療的試驗正在進行。
5.支持治療
EPO-EPO是一種自然分泌的激素，現在通過基因工程計術可以合成。EPO可以提高長期貧血病人的血紅蛋白水平。EPO注射（每周40，000單位）可以明顯提高血紅蛋白水平和改善一般狀況。對于長期貧血的病人強力推薦使用。然而，在新的嚴格治療指南中，EPO只能用于正在積極治療的骨髓瘤病人。只有取得顯著療效的病人才能繼續使用EPO。新的FDA指南中，病人使用EPO必須簽署知情同意書。
雙磷酸鹽-雙磷酸鹽是可以綁定到骨髓瘤病人破壞骨表面的一類化學物質。這種綁定可以阻止正在進行的骨破壞，促進骨重建和骨密度及骨強度的恢復。目前推薦雙磷酸鹽為骨髓瘤骨病病人的輔助治療。其他可以應用的雙磷酸鹽包括clodronate，歐洲用于治療骨髓瘤的一種口服制劑，英國和歐洲推薦治療高鈣血癥和骨病的唑來磷酸。很多新的雙磷酸鹽正在進行臨床試驗。一種叫做ibandronate的藥物正在歐洲應用。
長期使用雙磷酸鹽需要注意兩個問題。第一個是腎功能損害，第二個是下頜骨壞死。幸運的是，這兩種情況都不常見，但是很好的認識這些問題才能更好地預防。必須密切監測腎功能（尤其是治療前血肌酐水平），尤其是應用唑來磷酸的病人。如果血漿肌酐增加0.5-1.0mg/dl，Aredia和Zometa（唑來磷酸）就必須調整劑量和療程。例如唑來磷酸，最簡單的調整辦法就是將注射時間由15分鐘延長至30-45分鐘，就可以降低腎功能損害的風險。
美國口腔醫學院撰寫的關于雙磷酸鹽治療相關的下頜骨壞死的論文發表于The Journal of the American Dental Association in December，2005.首要的預防措施就是定期去牙科檢查。如果發現問題，需要咨詢相關專家。必須避免任何下頜骨手術，除非經過會診。除非經過全面會診，否則避免拔牙。感染需要抗生素治療。Mayo Clinic 2006年月發表了多發性骨髓瘤應用雙磷酸鹽的Mayo共識，包括以下內容：帕米磷酸二鈉優于唑來磷酸。IMF‘s國際骨髓瘤工作組對指南進行了部分調整，并發表于2007年3月的Mayo clinic proceedings。國際骨髓瘤工作組(IMWG)建議達到完全緩解或較好緩解狀態的骨髓瘤病人治療1年后停止使用雙磷酸鹽。對于疾病仍活躍，沒有取得緩解或具有威脅性骨病的病人，超過2年的可以減量至每3個月一次。
抗生素-感染是骨髓瘤病人常見和反復發生的問題。如果懷疑有活躍的感染，需要立刻應用抗生素治療。對于反復發生的感染預防性應用抗生素還存在爭議。預防性應用抗生素可以增加抗生素耐藥的發生率，但是同時也可以減少反復感染并發癥的發生率。最近一項對比研究顯示在誘導化療最初2個月預防性應用抗生素是有益的。只有急性或嚴重反復感染的病人可以應用丙種球蛋白。GM-CSF對提高白細胞水平抗感染有所幫助。應用G-或GM-CSF在骨髓或干細胞移植后的恢復階段有所幫助。G-或GM-CSF也可以用于干細胞采集。
抗病毒-我們觀察到一些應用萬珂治療的病人帶狀皰疹的發生率增加。因此，應用萬珂治療的病人應進行預防性抗病毒治療。
6.復發或難治病例的治療
正如在病理生理章節敘述的，骨髓瘤常見的問題就是緩解1-3年后的復發。盡管應用干擾素，強的松，雷那利度胺或反應停維持治療可以延長初次的緩解時間，復發病人仍需要再次誘導治療。下面是有關復發病例的總體治療策略。
如果初次復發發生在緩解后6個月至1年，可以考慮再次應用第一次緩解的方案。大約50%的病人應用同樣的方案可以獲得第二次緩解。尤其是那些初次誘導治療后緩解時間超過2年的病人。例如，一個病人應用MP方案緩解2年后可以再次應用MP作為誘導治療。如果緩解時間不足6個月，則需要調整方案。這類病人主要考慮應用包含阿霉素和Doxil的方案。
萬珂治療復發骨髓瘤-應用萬珂治療復發骨髓瘤是一項重要進步。FDA早在2003年就已經批準萬珂用于復發骨髓瘤的治療。包含202例病人，多中心的，萬珂用于治療復發和難治骨髓瘤病人的SUMMIT Ⅱ期臨床試驗最終結果已經公布。結果經Blade標準確認，并由獨立審查委員會證實。
總有效率（CR+PR+MR）為35%。值得注意的是，平均起效時間為12個月，平均總生存期為16個月。CREST試驗中少數重病人預處理的結果也已經公布了。這些病人既往平均接受過3種以上治療，包括干細胞移植占48%。在CREST試驗中萬柯1.0mg/m2和1.3mg/m2兩種劑量有效率分別為33%和50%。這些研究結果也都經過了Blade等療效標準評估。在SUMMITⅡ期臨床研究中，有效率與患者既往接受治療的數量和種類無關，并且可以提高生活質量。
鑒于以上令人鼓舞的結果，萬珂被FDA批準用于既往至少接受過2種以上治療，并被證實最后一次治療后疾病進展的骨髓瘤病人。
在比較萬珂和高劑量地塞米松的一項多中心Ⅲ期“APEX”隨機試驗中，包括了來自80個國家的669例經過1-3線治療的復發骨髓瘤病人。主要終點為疾病進展。APEX還評價了萬珂作為維持治療的作用。這一比較萬珂和地塞米松治療復發骨髓瘤的Ⅲ期隨機臨床試驗結果已經公布。早期和中期分析結果顯示，萬珂明顯優于地塞米松。與330里例接受高劑量地塞米松治療的病人相比，327例接受萬珂治療的病人平均疾病進展時間延長了58%。總之，應用萬珂治療的病人5年生存率提高了大約30%。復發或難治骨髓瘤選擇萬珂聯合雷那利度胺治療，36例病人有效率為58%。（萬珂現在被批準用于多發性骨髓瘤一線治療）。
其他選擇-一定要記住有很多單藥或聯合化療方案可以用于復發難治病例的治療。根據具體問題，可以采取一系列干預治療。例如，如果復發病例同時伴有一或兩處骨破壞，可以采用局部放療。如果全身復發，單用地塞米松可以完全控制病情。使用地塞米松可以口服治療，同時不會產生嚴重不良反應，如脫發，外周血細胞數減少。
另外重要的一點是很多高劑量治療聯合移植后復發的病例與常規化療后復發的模式相似。骨髓移植后復發的病例可以獲得第二次甚至第三次緩解。再次進行高劑量化療聯合移植還是選擇一些低劑量化療方案，哪一個是最佳方案還不清楚。
很多支持治療對于骨髓瘤的治療是非常關鍵的。初次診斷時，很多急癥問題需要解決，例如透析，血漿置換，手術和放療以解除神經，脊髓或其他重要器官的壓迫。疼痛治療對于骨髓瘤病人的初步護理是必要的。這種治療是很困難的，直到原發疾病得到控制。有這麼多新藥和治療方案可供選擇，骨髓瘤病人沒有理由去不斷忍受疼痛。支架和腰圍胸衣可以幫助穩定脊柱，減少活動和疼痛。適當的活動可以幫助恢復骨強度和活動性，并減輕疼痛。
7.新治療
很多新的治療方法正在進行臨床試驗。臨床實驗分期見表格12.一系列新藥進入臨床試驗，從頻譜到常規化療藥物（例如Doxil）到生物學藥物（CNTO328，抗IL-6單克隆抗體，Avastin，抗VEGF單克隆抗體），新藥（例如三氧化二砷，ZIO-101，和atiprimod），和熱休克蛋白（HSP）抑制劑，基因治療，疫苗治療。歡迎廣大患者電話聯系IMF[英國和加拿大電話：800-452-CURE(2837)，其他地區：+1-818-487-7455]或因特網（www.myeloma.org）,并向他們的醫生咨詢有關進入新的臨床試驗的可行性。參考文獻中列出的Myao Clinic proceeding（2005）的文章對新的治療方法做了很好的總結。
表格12 臨床實驗分期
I 早期實驗評價病人的耐受性和毒性反應
II 進一步評估某一劑量和進度的療效性
III 將新治與傳統治療進行比較，以確定新治是否具有優越性
IV 通常在FAD批準后進行，評估成本效益，生活質量和其它一些問題。

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